Nedtrapning af biologisk medicin ændrer ikke sygdomskontrollen hos patienter med svær astma

Et dansk studie viser, at de fleste patienter med svær astma, som har god kontrol over deres sygdom, kan få længere pauser mellem behandlingerne med anti-IL5-medicin uden at miste kontrollen over deres astma. Det er første gang, et studie dokumenterer effekten af at skrue ned for den biologiske behandling.

Omkring 60 procent af patienter med svær astma, der starter behandling med anti-IL5-medicin, oplever markant bedring og har fuld kontrol over deres sygdom efter et år. Det viser data fra Dansk Svær Astma Register (DSAR). Disse patienter har ingen alvorlige astmaanfald og behøver ikke længere fast behandling med prednisolon for at holde symptomerne nede. Men spørgsmålet er, om de skal fortsætte med biologisk behandling resten af livet, som anbefalingerne siger, eller om de kan bevare kontrollen over astmaen, selvom behandlingen trappes ned eller helt stoppes.

Det spørgsmål har det landsdækkende studie OPTIMAL forsøgt at afklare. Studiet har undersøgt, om patienter med svær astma, der har haft god kontrol over deres sygdom i mindst 12 måneder, kan få længere pauser mellem injektionerne med biologisk medicin uden at miste kontrollen over deres astma.

”Aktuelt behandles alle patienter med svær astma, som får biologiske lægemidler, efter samme skabelon. De får samme dosis medicin med samme intervaller uanset alder, køn og vægt. Og uagtet om deres sygdom er i ro eller ej. Det er jo ikke tilfældet med andre former for astmabehandling. Med studiet ønskede vi at blive klogere på, om det var muligt at administrere den biologiske behandling mere individualiseret for herved at undgå at overbehandle vores patienter,” siger Marianne Baastrup Søndergaard, læge og ph.d. ved Lungemedicinsk Forskningsenhed på Bispebjerg Hospital og projektansvarlig for OPTIMAL-studiet.

Der findes flere typer biologisk medicin, der er godkendt til behandling af svær astma. I OPTIMAL-studiet har forskerne fokuseret på anti-IL5-medicin (mepolizumab, reslizumab og benralizumab). Disse lægemidler virker ved at blokere IL5-signalvejen, som spiller en vigtig rolle i aktiveringen af en bestemt type hvide blodlegemer, eosinofile granulocytter, der kan give betændelseslignende tilstande i lungerne. Anti-IL5-medicin var de første i en ny generation af biologiske behandlinger mod svær astma og har været på markedet siden 2016. Kliniske studier har vist, at de kan mindske antallet af alvorlige astmaanfald og reducere behovet for prednisolonbehandling.

Følger efter reumatologerne

Biologisk medicin mod svær astma er meget dyr og koster omkring 100.000 kroner om året pr. patient – nogle gange endnu mere. Derfor er det vigtigt at finde ud af, om man kan give patienterne medicinen med længere mellemrum eller måske helt stoppe behandlingen for dem, der har god kontrol over deres sygdom.

Der er ikke lavet mange undersøgelser på området, men nogle studier har fulgt patienter, der tidligere har været med i forsøg med denne type medicin. Her viste det sig, at mange begyndte at få astmasymptomer igen tre til seks måneder efter, de stoppede behandlingen. Det samme så man i et studie kaldet COMET. Her blev patienter med svær astma delt i to grupper: Den ene fortsatte med at få medicinen mepolizumab, mens den anden fik en snydebehandling (placebo). Resultaterne viste, at dem, der stoppede med medicinen, havde større risiko for at få alvorlige astmaanfald allerede efter 16 uger uden behandling.

”Det lader til, at et pludseligt ophør af behandling medfører tab af sygdomskontrol efter relativt få måneder. Patienterne vender tilbage til det udgangspunkt, de havde forud for opstart af biologisk behandling. Med den viden i baghovedet var vi ikke så fristede af at stoppe behandlingen helt. Vi vurderede, at det ville give mere mening at prøve os frem med gradvis nedtitrering af behandlingen,” siger Marianne Baastrup Søndergaard. 

”Det er en strategi vi kender fra det reumatologiske område, hvor man har anvendt biologisk medicin mange år før, vi begyndte at gøre det til svær astma.” 

Patienter med gigtlignende sygdomme, der får biologisk medicin, behandles som regel, indtil deres sygdom er helt i ro. Derefter forsøger man gradvist at trappe ned ved enten at give en lavere dosis eller ved at forlænge tiden mellem hver injektion.

Levedygtig strategi

OPTIMAL-studiet inkluderede 73 voksne med svær astma, der havde fået anti-IL5-medicin (mepolizumab, reslizumab eller benralizumab) i mindst 12 måneder. For at deltage skulle patienterne have været uden alvorlige astmaanfald og uden behov for prednisolon det seneste år.

I den ene gruppe (37 patienter) blev tiden mellem injektionerne gradvist forlænget, hvis patienterne fortsat havde god kontrol over astmaen. Hvis sygdommen blev værre, blev intervallerne forkortet igen. I kontrolgruppen (36 patienter) fortsatte patienterne med samme dosis og intervaller som før.

Efter et år kunne 78 procent af patienterne i den aktive gruppe tåle at få længere mellem behandlingerne. 14 patienter kunne forlænge intervallerne med 125 procent, og syv med 50 procent. Der blev ikke set alvorlige bivirkninger, og både lungefunktion og symptomer forblev stabile i begge grupper.

”Forud for igangsættelsen af studiet havde vi forsøgt os med at forlænge behandlingsintervallerne hos nogle få patienter i klinikken, så vi havde på forhånd en tese om, at strategien ville bære frugt. OPTIMAL fungerer som proof-of-concept: Vi har vist, at det kan lade sig gøre at tilpasse behandlingen efter den enkelte patients sygdomsaktivitet. Det lader endog til, at enkelte kan trappes helt ud,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.

”Det næste naturlige skridt er at finde frem til, hvordan vi bedst gør det. Skal det være de kriterier, vi har sat op i OPTIMAL, der anvendes til at udvælge patienter, der kan trappes ned? Eller skal det være nogle andre mere rigide eller mere lempelige kriterier? Det må være op til opnion leaders inden for behandling af svær astma at diskutere og tage stilling til fremadrettet.” 

Marianne Baastrup Søndergaard understreger, at OPTIMAL-studiet kun har inkluderet en udvalgt gruppe patienter. Derfor kan man ikke konkludere, at fire ud af fem patienter med svær astma vil have gavn af at få reduceret deres anti-IL5-behandling i almindelig klinisk praksis. Andelen vil formentlig være lavere, påpeger hun.

”På samme måde kan vi ikke sige noget definitivt om effekten af at trappe ned – eller trappe helt ud – endnu. For vi ved ikke, hvad der sker med patienterne efter de 52 uger, studieperioden forløb over. Vi ved ikke, om nogle får brug for at trappe op i dosis eller genoptage behandlingen,” siger Marianne Baastrup Søndergaard. 

Patienterne i OPTIMAL-studiet bliver ikke fulgt videre efter studiets afslutning. De er dog alle registreret i Dansk Svær Astma Register (DSAR), hvilket gør det muligt at følge deres sygdomsudvikling fremadrettet.

Få kan stoppe helt

Patienterne, der fik forlænget pauserne mellem deres behandlinger, havde flere astmaanfald under studiet sammenlignet med dem, der fortsatte med fast behandling (32 procent mod 17 procent). Når man kiggede på, hvor hurtigt patienterne fik deres første astmaanfald, var der dog ikke nogen tydelig forskel mellem de to grupper. Der var heller ingen forskel i, hvor godt patienternes astma var under kontrol, eller i deres lungefunktion i løbet af studiet. Til gengæld steg mængden af en bestemt type hvide blodlegemer, eosinofile, hos dem, der fik længere pauser mellem behandlingerne, især mod slutningen af studiet.

”Vores algoritme er designet sådan, at hvis patienterne gentagne gange tåler, at vi nedtitrerer behandlingen, så forsøger vi til sidst at stoppe den helt. Dér, hvor vi så forværringerne hos patienterne i den aktive arm, var i perioden, hvor vi havde stoppet behandlingen helt. Det er et klart signal om, at vi skal tænke os rigtig godt om. Det er formentlig de færreste patienter, som kan tåle, at vi trapper dem helt ud af den biologiske behandling,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.  

Der var dog nogle patienter, der kunne stoppe behandlingen helt uden problemer. 8 ud af de 37 patienter i gruppen med forlængede behandlingspauser var stadig uden medicin ved den sidste kontrol, som fandt sted 22 uger efter deres sidste dosis anti-IL5. 

Ifølge Marianne Baastrup Søndergaard er studiet dog for lille til, at man kan sige noget sikkert om, hvad der kendetegner de patienter, der kunne klare sig uden behandling.

Start behandling i tide

Til gengæld kan studiet godt bruges til at generere nogle teser om, hvad der kendetegner de godt 20 procent af patienterne, for hvem det ikke var muligt at trappe den biologiske medicin ned.  

”Vores resultater indikerer, at de patienter, som ikke tålte, at behandlingen blev nedtitreret, var de patienter, som var mest syge forud for opstart af den biologiske behandling. Denne type patienter har i reglen et meget overaktivt immunforsvar, og de har typisk været syge meget længe, inden de får biologisk medicin,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.

”Det taler for, at vi skal starte behandling med biologisk medicin i god tid, da det så siden hen vil blive lettere at trappe patienterne ud af behandlingen igen.”

Siden anti-IL5-medicin blev introduceret til behandling af svær astma for snart ti år siden, er der kommet flere typer biologisk medicin. Det gælder blandt andet anti-IL4/13-medicin (dupilumab) og anti-TSLP-medicin (tezepelumab). Et kommende studie fra Aarhus Universitet skal undersøge, om det også er muligt at trappe behandlingen med dupilumab ned hos patienter med svær astma. Studiet er designet på en måde, der ligner OPTIMAL-studiet.

Artiklen er en lettere omskrevet version af artikel, som har været bragt i Medicinske Tidsskrifters magasin for specialister