EAN: Immunterapien har revolutioneret onkologien - men autoimmune neurologiske følgevirkninger som for eksempel hjernebetændelse (encefalitis) kan være en konsekvens, som man fremadrettet skal have øget opmærksomhed på, viser dansk studie.

Et hold danske forskere har i et studie (OPR 167) præsenteret ved dette års virtuelle EAN-kongres (European Academy of Neurolog) undersøgt de kliniske og laboratoriemæssige fund ved autoimmun hjernebetændelse (AIE) relateret til behandling med immunterapi (ICPI-AIE). Blandt andet har de søgt at klarlægge, om der er tale om en limbisk encephalitis eller en heterogen tilstand, der involverer ekstralimbiske områder, og hvor neuronal overflade eller intracellulær AIE-antistoffer er til stede.

Baggrunden for studiet, som blev publiceret i tidsskriftet Neurology i maj, 2021, er, at man på Rigshospitalets neurologiske center har behandlet en kvindelig patient for hjernebetændelse. Man fik mistanke om, at tilstanden var udløst af behandling med immunterapi og besluttede sig derfor for at gennemgå litteraturen for lignende tilfælde i perioden 2015 til primo 2020. Det fortæller læge og førsteforfatter på studiet, Vardan Nersesjan:

”Vi endte med en blandet population – nogle med limbisk encefalit og andre med ikke-limbisk encefalit, hvor vi kunne se, at de hyppigst forekommende antistoffer i blodet og i spinalvæsken var intra-neuronale antistoffer – traditionelt associeret med cancer. Vores resultater peger i retning på, at patienterne generelt responderer godt på immunsupprimerende behandling af hjernebetændelsen, men en subgruppe af patienter med tilstedeværelse af intra-neuronale antistoffer responderer dårligt på behandlingen.”

39 studier opfyldte inklusionskriterierne, hvilket i alt førte til en studiepopulation på 54 registrerede ICPI-AIE-patienter. Gennemsnitsalderen var 58,6 år; og 43 procent af dem var kvinder. De mest almindelige kræftformer omfattede melanom (30 procent) og ikke-småcellet lungekræft (tre procent). Hjernemetastaser blev fundet hos 16 patienter (30 procent). Den hyppigst anvendte immunterapi var nivolumab (61 procent). Encefalitis debuterede efter en median på 3,5 behandlings-cyklusser, men tidligere og senere præsentationer var dog også almindelige. Ikke-limbisk AIE var dobbelt så hyppig som limbisk AIE (p <0,05). De mest almindelige laboratorie-abnormiteter inkluderede bitemporal FLAIR læsioner på MR, kontinuerlige langsomme bølger og diffus, lavfrekvent aktivitet på EEG og monocytisk pleocytose på analyse af cerebrospinalvæske. Intra-neuronale antistoffer var hyppigere end neuronale overflade-antistoffer, og en signifikant prædiktor for manglende effekt efter førstelinje-behandling med immunsupression.

Ifølge Vardan Nersesjan er der to perspektiver i at undersøge sammenhængen mellem behandling med immunterapi og udvikling af hjernebetændelse:

”Vi håber at skabe mere opmærksomhed på en sjælden, men eksisterende komplikation til behandling med immunterapi. Dernæst kan man forestille sig, at man i fremtiden måske kan screene patienterne for antistoffer før behandling med immunterapi. Dette for at afgøre, om tilstedeværelsen af specifikke antistoffer kan forudsige hvem, der er i særlig risiko for at udvikle hjernebetændelse i forbindelse med behandlingen.”

EAN: Eksisterer migræne med hjernestamme aura overhovedet? Det mener danske forskere i modsætning til deres franske kollegaer. Danskerne efterlyser klarere diagnostiske kriterier. 

Ved en Controversy-session ved EAN Virtual 2021 diskuterede professor i neurologi fra Dansk Hovedpine Center, Jes Olesen med den franske forsker Anne Ducros fra universitetet i Montpellier tesen om eksistensen af den sjældne migrænevariant migræne med hjernestammeaura. Debatten tages på baggrund af studiet, som Jes Olesen er medforfatter på, og som i 2019 blev publiceret i tidsskriftet BRAIN. 

Migræne findes i mange former, og en særdeles sjælden og omdiskuteret form er migræne med hjernestamme aura. Danske forskere mener varianten eksisterer og udspringer fra hjernestammen, der hvor storehjernen forbindes med rygmarven. 

”Modsat min franske kollega, Anne Ducros, som mener, at denne sjældne type migræne ikke eksisterer, men ligesom alle andre former for migræne, udspringer fra storehjernen, så mener vi på Dansk Hovedpine Center, at den eksisterer grundet sine særlige symptomer. For eksempel svimmelhed, bevidsthedssvækkelse, dobbeltsyn og lammelser på begge sider af kroppen udspringer fra hjernestammen,” siger Jes Olsen i et interview med Neurologisk Tidsskrift.

Anne Ducros fremhæver i sit bidrag til debatten, at hun og hendes kollegaer godt nok anerkender, at patienter med migræne med hjernestamme aura er "virkelige", som hun udtrykker det – men at de ikke mener, at symptomerne nødvendigvis stammer fra hjernestammen. Mange af de symptomer, som Jes Olesen fremhæver er gældende for migræne med hjernestamme aura, mener hun og hendes kollegaer, også vil være til stede i andre migræneformer. 

”Der er ingen fast, klinisk, epidemiologisk eller genetisk evidens for, at migræne med hjernestamme aura er en selvstændig diagnose forskellig fra andre former for migræne,” konkluderer hun - og mener derfor også, at symptomerne bør anses for typiske aura-symptomer.

De danske forskere mener imidlertid, at der er behov for en differentiering og foreslår at indføre strengere diagnostiske kriterier – noget som i særdeleshed vil have betydning for patienterne, påpeger Jes Olesen:

”Vi har på Dansk Hovedpine Center fundet fire ud af 700 patienter med den særlige migræne med hjernestamme aura, hvilket indikerer, hvor sjælden formen er. Vi behandler dem som migrænepatienter, hvilket har en helt afgørende positiv betydning for dem. Ofte risikerer den type patienter nemlig at blive fejlagtigt diagnosticeret med en mindre, forbigående blodprop i hjernestammen, noget som kan have store negative konsekvenser for deres liv: De lever efterfølgende i frygt, fordi de ved, at har man først haft en lille blodprop, så er der fare for at få en større eller flere blodpropper, ligesom det i øvrigt kan være vanskeligt for dem at tegne en forsikring.”

At opstille strengere og klarere diagnostiske kriterier handler derfor ifølge Jes Olesen først og fremmest om at anerkende sygdommen og skabe bedre vilkår for de ganske få patienter, det drejer sig om.

EAN: I RELIEF-studiet viser det præventive migrænemiddel eptinezumab - sammenlignet med placebo - hurtig symptomdæmpende effekt. Patienternes migræneanfald forsvinder hurtigere, ligesom der også ses en forebyggende effekt i form af længere tid til næste anfald.

Allerede to timer efter påbegyndt infusion med eptinezumab ses en bedring i patienternes tilstand, de mest udbredte symptomer bliver færre og mindre udtalte, ligesom mediantiden indtil næste hovedpineanfald for patienter, som modtog eptinezumab, i studiet var ti dage – hvorimod mediantiden til næste anfald var fem dage for de patienter, som modtog placebo.

Ved dette års virtuelle EAN-kongres (European Academy of Neurology), præsenterede en af RELIEF-studiets forfattere, Anders Ettrup, Senior Medical Advisor i Lundbeck, ved en poster-session, den del af RELIEF-studiet, som har titlen: Eptinezumab Treatment Initiated During a Migraine Attack Prolonged the Time to Next Migraine and Improved HIT6 Outcomes. Anders Ettrup og hans kollegaer har set specifikt på ’Patient Reported Outcomes’ i forhold til effekten af eptinezumab og tiden indtil næste hovedpineanfald sammenlignet med placebo hos migrænepatienter, som er særligt hårdt ramt. Deres vurdering tager udgangspunkt i ’The 6-item Headache Impact Test (HIT-6’), der er en patient-rapporteret vurdering af byrden af migræne.

Resultaterne af RELIEF-studiet, herunder også median-tiderne til næste anfald, som Anders Ettrup præsenterede ved EAN, er i øvrigt netop publiceret i tidsskriftet JAMA (Journal of The American Medical Organisation).

“Det særlige ved det her studie er, at det er første gang, at man undersøger et monoklonalt antistof mod CGRP under de her specifikke omstændigheder. Altså, at man initierer forebyggende migrænebehandling med denne nye klasse af stoffer under et migræneanfald og samtidig undersøger dets forebyggende effekt.”

Anders Ettrup pointerer, at patienterne i studiet er kandidater til forebyggende behandling, idet de har mange månedlige anfald. Ofte vil de derfor også have et migræneanfald, når de skal modtage behandlingen, og dermed bør et aktivt migræneanfald ikke være en hindring for at modtage den forebyggende IV-behandling.

”Vi har ved hjælp af HIT-6 spurgt ind til effekt af behandlingen ved behandlingsstart og fire uger efter. Samlet set, så oplever patienterne i eptinezumab-gruppen mindre hovedpine og større effekt på byrden forbundet med migræneanfaldene end patienterne i placebogruppen.”

RELIEF er et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie. De inkluderede migrænepatienter var i aldersgruppen 18-75 år med migræne mellem fire og femten dage om måneden påbegyndt minimum tre måneder inden screening. Patienterne blev randomiseret til infusion med eptinezumab 100 mg. (n = 238) eller placebo (n = 242) inden for mellem en og seks timer efter migrænestart.

 Lundbecks migræne-præparat, eptinezumab, bliver solgt under brandnavnet Vyepti og er godkendt af FDA og på markedet i USA. CGRP-antistoffet, der administreres IV, er nu under evaluering til godkendelse af EMA.

Fremtiden kan komme til at byde på robotassisteret træning for MS-patienter med betydelige fysiske handicap. I et nyt pilotstudie har seks patienter haft succes med at forbedre deres mobilitet, kognition og hjerneforbindelser ved fire ugers træning iført et robotstyret exoskelet.

Fysisk træning og ikke mindst gangtræning er anbefalet som noget af det bedste til rehabiliering af såvel fysisk som kognitiv funktionsevne hos mennesker med MS, men patienter med omfattende neurologisk skade kan have svært ved at følge et høj-intensivt og gentagende rehabiliteringsprogram. For disse patienter ser robotassisteret rehabilitering være en lovende mulighed, mener amerikanske forskere, som har afprøvet konceptet i et enkeltblindet, randomiseret kontrolleret pilotstudie.  

 I alt 10 MS-patienter, som blev rekrutteret fra Kessler Institute of Rehabilitation, blev randomiseret til at følge enten et standard gangtræningsprogram (fire deltagere) eller robotassisteret rehabilitering (seks deltagere) i fire uger. Resultaterne blev målt ved Time up-and-go (TUG), udholdenhed (6MWT), kognition (CPS og SDMT) og forbindelse i hjernen (thalamocortical resting-state functioneal connectivity baseret på MR (RSFC)). Deltagerne var alle højtuddannede personer med attakvis MS og omfattende MS-relaterede handicap.

Den robotassistede træning foregik ved, at patienterne blev iført et robotstyret exoskelet, der understøttede træningen, og sammenlignet med standardprogrammet var den robotassisterede træning forbundet med store forbedringer af patienternes mobilitet, kognition målt ved CPS og på hjerneforbindelse (RSFC), mens der ikke blev registreret forskel i udholdenhed. Forandringer i RSFC var desuden i nogen grad associeret med ændringer i TUG, 6MWT og SDMT-præstationer, og øget RSFC kunne associeres med forbedret mobilitet, gangudholdenhed og CPS.

På den baggrund konkluderer forskerne, at der er grundlag for et regulært radomiseret kontrolleret studie af robotassisteret rehabilitering som en tilgang til at forbedre mobilitet og kognition hos en større population af patienter med fremskreden MS.

Studiet er publiceret i tidsskriftet Multiple Sclerosis and related Disorders.

EHA: Dobbeltbehandling med det nye stof naratuximab emtasin plus rituximab har vist sig både sikkert og effektivt mod lymfom.

Det fremgår af resultater, der præsenteres som late breaking-præsentation på EHA2021-kongressen (abstrakt #LB1903).

Kombinationen af det nye stof naratuximab emtasin plus rituximab giver både en god samlet respons og komplet respons. Behandlingen har desuden en tolerabel sikkerhedsprofil. På baggrund af disse fund kan behandling med naratuximab emtasin plus rituximab være et attraktivt alternativ for patienter med tilbagefald eller resistens med diffust storcellet B-celle lymfom.

I fase II-studiet har forskerne bag undersøgt, hvor sikker og effektiv dobbeltbehandlingen med naratuximab emtasin plus rituximab er. 100 patienter deltog i forsøget, og af disse havde 80 diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), mens 20 havde B-celle ikke-Hodgkin lymfom (B-NHL). Alle patienter havde enten haft tilbagefald eller udviklet resistens og var ikke indstillede til stamcelletransplantation.

Den samlede responsrate for DLBCL-patienterne var 44,7 procent, hvoraf 31,6 procent oplevede komplet respons, og 13,2 procent havde partiel respons. Derudover så man stabil sygdom hos 11,8 procent og progressiv sygdom  hos 43,3 procent.

Der blev rapporteret tilfælde af bivirkninger som følge af behandlingen hos 81 (81 procent) patienter. De mest udbredte var neutropeni hos 54 procent, leukopeni hos 19 procent, lymfopeni hos 17 procent og trombocytopeni hos 12 procent. Otte patienter (otte procent) fik indstillet behandling med naratuximab emtasin på grund af bivirkninger.

Naratuximab emtansin er et antistof, der rammer CD37 og har vist sig som en potentiel ny behandling for patienter med B-celle maligne tumorer såsom ikke-Hodgkins lymfom (NHL). Præparatet testes i øjeblikket i fase IIb ved diffust storcellet B-celle lymfom, enten hos patienter med tilbagefald eller med resistens.

ASCO: Tecentriq (atezolizumab) forlænger den sygdomsfri overlevelse betydeligt hos patienter med opereret ikke-småcellet lungekræft.

Det tyder især på, at patienter med et højt PD-L1-udtryk har gavn af behandlingen. Det viser de indledende resultater af fase III-studiet IMpower010 (abstract #8500), som blev præsenteret på ASCO-konferencen.

”Resultaterne er interessante, da vi har brug for et bedre behandlingstilbud til denne gruppe af patienter, som trods vellykkede operationer med efterfølgende kemoterapi ofte får tilbagefald og dør. De samlede overlevelsesdata er endnu ikke modne, men de indledende resultater ser bestemt lovende ud,” mener overlæge Jens Benn Sørensen fra Rigshospitalets onkologiske afdeling. Han er ikke selv involveret i studiet.

Det samme mener overlæge Jon Lykkegaard Andersen fra Herlev-Gentofte Hospitals onkologiske afdeling. Han er heller ikke selv involveret i studiet.

”Det er det første fase III-studie med adjuverende immunterapi til opererede patienter med ikke-småcellet immunterapi. Derfor er det vigtige data. Studiet viser, at behandlingen gør en forskel, men ikke for alle grupper. Det ser ud til, at det kun er de PD-L1-positive patienter, som får gavn af behandlingen,” siger han og fortsætter:

”Det bliver spændende at se, om gevinsten ved sygdomsfri overlevelse kan oversættes til en samlet overlevelsesgevinst. Det er det helt store spørgsmål: Bliver patienterne reelt kureret, eller udskyder behandlingen blot tiden til sygdomsforværring?”

Kan ændre praksis

IMpower010-studiet har samlet overlevelse som sekundært endepunkt, men overlevelsesdata er endnu umodne.

”Indtil videre må vi nøjes med resultaterne for sygdomsfri overlevelse, og det er en tilbagevendende diskussion, om det er en god markør. Vi ved jo, at der kan gå mange år, før vi kender den samlede overlevelse, og hvad gør man så i mellemtiden? Det bliver spændende at se, om FDA og EMA finder resultaterne gode nok til at godkende behandlingen,” siger Jon Lykkegaard Andersen og fortsætter:

”Det er bestemt interessante data, og jeg tolker studiet positivt med det forbehold, at det er usikkert, hvem behandlingen skal anbefales til. Det er meget muligt, at det bliver patienter med høj PD-L1-ekspression, og det kan sagtens blive en ny standardbehandling for disse patienter.”

Jens Benn Sørensen stemmer i:

”Data er ikke helt modne nok, og det er jo positivt nok, at der endnu ikke er nok hændelser til at udregne en samlet overlevelse. Det ser bestemt lovende ud, og min fornemmelse er, at studiet kan blive praksisændrende.”

Størst effekt ved højt PD-L1-udtryk

IMpower010-studiet inkluderede 1269 opererede patienter med stadie 1B-IIIA ikke-småcellet lungekræft, som alle modtog op til fire serier cisplatin-baseret kemoterapi. Af disse patienter blev 1005 efterfølgende randomiseret 1:1 til enten 16 serier atezolizumab eller symptomlindrende behandling. Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse.

Der var størst effekt hos patienter med stadie II-IIIA-lungekræft og et PD-L1-udtryk på over en procent. Ved en median opfølgning på 32,8 måneder var der betydeligt mindre risiko for tilbagefald med atezolizumab sammenlignet med symptomlindrende behandling (hazard ratio 0,66).

I den samlede gruppe af patienter med stadie II-IIIA-lungekræft (uanset PD-L1-udtryk) var der også en betydelig fordel ved behandling med atezolizumab (hazard ratio 0,79), om end den var mindre end i gruppen af patienter med positivt PD-L1-udtryk.

Resultaterne viser, at det især var patienter med PD-L1-udtryk på over 50 procent, som havde gavn af behandlingen (hazard ratio 0,42). Der er imidlertid ingen specifikke resultater for patienter med PD-L1-udtryk på mellem en og 49 procent, hvilket undrer Jon Lykkegaard Andersen.

”Det er en stor undergruppe, som man ikke har valgt at analysere, hvilket betyder, at vi ikke ved, om det er gruppen af patienter med en meget høj PD-L1-ekspression (over 50 procent, red.), som driver effekten,” siger han.

Den indledende statistiske analyse viste en median sygdomsfri overlevelse på 35,3 måneder med symptomlindrende behandling i gruppen af patienter med stadie II-IIA-lungekræft og PD-L1-udtryk på over en procent. Medianen var endnu ikke nået i atezolizumab-armen. Andelen af patienter, der var sygdomsfri efter henholdsvis 24 og 36 måneder var betydeligt større i atezolizumab-armen: 74,6 procent mod 61,0 procent efter 24 måneder og 60,0 procent mod 48,2 procent efter 36 måneder.

I den samlede undergruppe af patienter med stadie II-IIIA-lungekræft var der en median sygdomsfri overlevelse på 42,3 procent i atezolizumab-armen og 35,3 måneder i kontrolarmen.

Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med tidligere forsøg med atezolizumab-monoterapi. Forekomsten af bivirkninger var større i atezolizumab-armen, inklusive grad 3-4-bivirkninger (21,8 procent mod 11,5 procent) og bivirkninger, der førte til behandlingsophør (18,2 procent i atezolizumab-armen).