Diagnostiske muligheder: To biomarkører med gode synergier
Diagnostiske muligheder: To biomarkører med gode synergier
Muligheden for at diagnosticere og forudsige både mild og svær astma er i dag langt bedre end nogensinde. Bl.a. med to biomarkører som FeNO, der måler udåndingsluften, og en blodprøve, der måler antal eosinofile leukocytter.
De to tilsammen giver en rigtig god indikation af patientens risiko for at udvikle astma.
Og ifølge Ian Pavord, professor i respiratorisk medicin ved Oxford University, Storbritannien, er der flere grunde til, at målingerne er vigtige.
”Den vigtigste er, at vi faktisk er i stand til at forebygge type 2-inflammatoriske sygdomme som f.eks. astma, fordi vi også har behandlingerne. Det er helt afgørende, vi bruger den viden og de metoder, vi faktisk har, frem for blot at formode nogle ting,” sagde han på et internationalt symposium om type 2-sygdomme, der i november blev afholdt i København, på initiativ af Sanofi Genzyme. Han understregede vigtigheden heraf med det faktum, at en tredjedel af patienterne med type 2-inflammation i dag diagnosticeres forkert.
FeNO er en god biomarkør for IL-13 aktivitet i luftvejene – og når man blokerer IL-13 med et biologisk lægemiddel som f.eks. dupilumab, falder FeNO-niveauet markant. Modsat stiger antallet af eosinofile leukocytter som resultat af IL-5 aktivitet i luftvejene. Og når man blokerer det med et monoklonalt antistof som f.eks. mepolizumab falder tallet til et meget lavt niveau.
”Med FeNO og måling af eosinofili i blodet har vi mindst to rigtig gode biomarkører, som retter sig mod forskellige aspekter af type 2-luftvejsinflammation. Og det tyder endda på, at der de to biomarkører imellem er rigtig gode synergier, at de har prognostisk værdi og kan bruges til at forudsige sygdom. Og det er faktisk præcis, hvad data viser,” påpegede Ian Pavord og tilføjer, at den vigtigste information, man får ved brug af disse biomarkører, handler om risikoen for astmaanfald. Ved at se på forholdet mellem de to biomarkører og risikoen enten for astma eller astmaanfald, kan man f.eks. i forhold til mild astma se, at risikoen er tre-fire gange højere for patienter med højere eosinofile leukocyt-tal, ligesom man kan se, at risikoen forsvinder ved brug af steroider.
Virker også i alvorligere tilfælde
Og historien er næsten den samme ift. moderat-svær astma, mener Ian Pavord. Også her handler det om at identificere risici, som kan forebygges med behandling. Og også her er der evidens for, at både FeNO og måling af eosinofile leukocytter tilføjer prediktiv værdi, idet de to sammen er bedre til at forudsige end kun den ene af dem.
”Som ved mild astma kan den forhøjede risiko associeret med biomarkørerne faktisk forebygges fuldstændig med biologisk behandling. Det samme gælder ved astmaanfald – forstået sådan, at der ved stigende eosinofile leukocyt-tal er en øget risiko for forværring, som kan forebygges fuldstændig med steroider. Så ved at måle disse tal og bruge FeNO kan du vurdere den fremtidige risiko for, om noget vil ske. Helt på samme måde som en samlet vurdering af blodtryk og kolesterol kan sige noget om en persons fremtidige risiko for hjertetilfælde,” siger han og understreger, at den tankegang, der ligger bag opdagelsen af effekten ved biologiske lægemidler, er meget relevant ift. alle former for luftvejssygdomme.
Vigtigt med den rigtige rækkefølge
For alle patienter med alvorlig astma er der flere spor, lægerne kan følge for at nedbryde kompleksiteten og finde den årsag, som behandlingen skal rettes mod. Nøglesporet er type 2-luftvejsinflammation, påpeger professoren. Og her er den vigtige lære, at det ikke er nok at tro, at den er tilstede, men faktisk at måle sig frem til den, fastslår professoren.
I forfølgelsen af dette spor gælder det dernæst om at gøre sine overvejelser i den rigtige rækkefølge. Dvs. hvordan stoppes inflammationen, hvordan vil den påvirke patientens dødelighed, hvordan kan man opdage den i klinikken, og hvilken betydning vil en forebyggende behandling med anti IL-5 og anti-IL4r have.
Hele vejen igennem peger han på, hvor afgørende det er, at klinikerne bruger den nyeste viden – især for at undgå de mange fejldiagnosticeringer af patienter med type 2-inflammation. For sagen er, at f.eks. astma også kan skyldes anden sygdom, eller der kan være tale om en pseudoastma, som har baggrund i overvægt.
”At følge behandlingssporet er en god metode til at få klarhed over sværhedsgraden af alvorlig astma. Det er også en ny måde at tænke på luftvejssygdomme på, som har været genstand for nogle få studier i de sidste fem år,” siger Ian Pavord og tilføjer, at flere er på vej.
Et af de studier, han henviser til, er: Agusti A et al. European Respiratory Journal 2016;47:410-9
Pavord ID et al. Lancet 2018; 391:350-400
Patienterne skal grupperes rigtigt
For at komme den udbredte fejldiagnosticering af patienterne til livs, deler Ian Pavord dem op i tre hovedgrupper og flere undergrupper, som det er værd at kende. Ved siden af den tredjedel af patienterne, som diagnosticeres forkert, er den anden tredjedel dem med en astma, som kan kontrolleres, og som de selv har god styr på behandlingen af. Og den sidste tredjedel er gruppen af patienter, som lider af alvorlig astma og kan have glæde af de nyeste behandlinger, f.eks. de biologiske.
Den sidste gruppe af patienter deler han også i tre:
- 25 procent med dominerende inflammation
- 25 procent med dominerende luftvejsproblemer
- 50 procent med alvorlig tidligt udviklet allergi.
Måden at få patienterne grupperet på, er ved at se på den eksisterende data, som findes på patienten og i mødet med ham/hende derefter stille sig selv en række nøgle-spørgsmål:
- er der noget, der tyder på luftvejsproblemer (det kan måles med f.eks. peek flow)
- er der noget, der tyder på type 2-luftvejsinflammation (det kan måles direkte vha. sputum og indirekte vha. blodprøver og måling af udåndingsluft)
- er der komorbiditeter, som kan linkes til type 2-inflammation, f.eks. kronisk rhinosinutitis.
Biologiske lægemidler et stort plus
Muligheden for at forebygge alvorlig astma og behandle de alvorligt ramte patienter med biologiske lægemidler ser han som et kæmpe fremskridt. Indtil videre gælder det dupilumab, der er i stand til at blokere IL-4 og IL-13.
”Den nok største kliniske effekt af dupilumab er muligheden for at komme af med kortikosteroiderne. Og efter min mening gør de to behandlingsformer nøjagtig det samme, idet de forebygger, at lageret af eosinofile leukocytter bliver tømt ved at blokere udgangen,” siger han.
For en person med alvorlig type 2-luftvejsinflammation har han således tre keypoints ift. de forskellige behandlingsmuligheder:
- Jo mere effektivt man kan bremse type 2-inflammationen, des større effekt får man på symptomerne – især på lungefunktion og -symptomer
- Den effekt, de biologiske lægemidler har på biomarkører, er som forventeligt, at anti IL-5 reducerer eosinofile leukocyt-tallet, mens de ingen effekt har på FeNO-målingen, mens anti IL-13/4 reducerer FeNO og IgE, men øger antallet af eosinofile leukocytter.
- Den biomarkør, som påvirkes mest af behandling, er også den, der forebygger bedst. Blodprøven (eosinofile leukocytter) er den bedste ift. anti-IL5 effekt, og FeNO ift. anti-IL 13/4-effekt.
Mikromiljø omkring tumor afgørende for udvikling af galdeblærekræft
Mikromiljø omkring tumor afgørende for udvikling af galdeblærekræft
Dansk-amerikansk forskning viser, at sammensætningen af celler omkring tumor ser ud til at være afgørende for, hvordan galdeblærekræft udvikler sig – endog mere afgørende end genetiske mutationer. Resultaterne lægger op til, at man med mere målrettet behandling, vil kunne forbedre overlevelsen.
I et nyt studie, som for nylig er publiceret i tidsskriftet Journal of Hepatohology, har danske forskere fra Biotech Research and Innovation Center (BRIC) ved Københavns Universitet og amerikanske forskere fra National Institute of Health (NIH), Division of Cancer Epidemiology and Genetics i samarbejde undersøgt og sammenlignet tumorer fra 190 patienter med den sjældne og ofte aggressive kræftform galdeblærekræft. En kræftform, som der i dag kun findes begrænset viden om. Forskerne fandt en vigtig sammenhæng mellem mængden af effektive immunceller i det lokale nærmiljø omkring tumoren og patienternes overlevelse. Resultaterne tyder på, at kræfttumorernes omgivelser spiller en helt afgørende rolle for kræftcellernes udvikling. Mikromiljøet omkring tumor er således i højere grad end de genetiske mutationer afgørende for kræftens opståen og udvikling, siger Jesper B. Andersen, som er lektor ved BRIC og forskningsleder af studiet:
”Den viden, som vi har fået gennem studiet, kan fremadrettet få betydning for, hvordan man behandler patienter med galdeblærekræft, som ofte diagnosticeres sent i udviklingen, og hvor der er begrænsede eller ingen behandlingsmuligheder ud over palliativ kemoterapi. Med de resultater vi står med nu, har patienter med galdeblærekræft potentielt for første gang udsigt til en bedre overlevelse, fordi der med vores nuværende viden vil opstå mere målrettede behandlingsmuligheder, end man kan tilbyde patienterne i dag.”
Immunterapi kan være effektiv til visse patienter
De 190 patienter blev stratificeret ud fra 95 gener og inddelt i tre grupper afhængigt af molekylær subtype relateret til prognose, siger Jesper B. Andersen:
”Patienter i gruppen med bedst prognose ser ud til at have et bedre eller sundere mikromiljø. Dette er karakteriseret ved en bedre metabolisme og ved funktionelle T-celler i og omkring tumoren, hvilket antyder, at immunterapi kan være en behandling, som er særlig effektiv i den gruppe af patienter.”
I gruppen af patienter, hvor molekulære subtyper antyder en ringere prognose grundet tilstedeværelsen af immunhæmmende kræftceller og T-celle-dysfunktion, peger forskningen på, at lægemidler, som specifikt hæmmer MAPK eller TGFb-signalvejene kan have større effekt på overlevelsen end den palliative kemoterapi, som man i dag tilbyder patienterne. Forskerne identificerede desuden et nyt fusionsgen (TPPP:BRD9), kun fundet en enkelt gang tidligere hos en patient med småcellet lungekræft. Fusionsgenet viste sig primært til stede hos gruppen med god prognose, og dets rolle i galdeblærekræft er stadig ukendt.
Giftstoffer fra skimmelsvampe kan udløse kræft
I studiet fandt forskerne tegn på aflatoxiner fra skimmelsvampen Aspergillus flavus og Aspergillus parasiticus i arvemassen hos 39 ud af 92 patienter (42 procent). Aflatoxiner er giftstoffer fra skimmelsvampe, som kan findes i landbrugsprodukter som korn, majs og peanuts ligesom svampen også forefindes i urent drikkevand.
”Analyserne af patienternes tumorer viste tilstedeværelse af effekten af aflatoxiner i 50 procent af kræftcellerne. Det tyder på, at en tidlig molekylær påvirkning kan være en årsag til galdeblærekræftens opståen,” siger Jesper B. Andersen.
Data skal repliceres i flere patienter
Et kritisk næste skridt i forskningen bliver at finde ud af om karakteriseringen af patienternes tumorer kan repliceres i en anden gruppe af patienter med galdeblærekræft, siger Jesper B. Andersen:
”Hvis det er tilfældet, så er det stor chance for, at en gruppe af patienter vil have gavn af medicinsk behandling med immunterapi.”
Et andet område, som forskerne gerne vil se nærmere på, er hvorvidt patienter med galdeblærekræft har været udsat for aflatoxiner:
”Vi ved, at der hos nogle patienter med leverkræft er direkte spor af aflatoxiner, og at det kan være en udløsende faktor for den kræftform, men at aflatoxiner kan være en udløsende faktor for galdeblærekræft, er hidtil ikke dokumenteret.”
Immunterapi ser ud til at øge risiko for at udvikle hjertekar-sygdom
Immunterapi ser ud til at øge risiko for at udvikle hjertekar-sygdom
Danske forskere kan på baggrund af i et nyt, stort registerstudie konkludere, at kræftpatienter i behandling med immunterapi ser ud til at have øget risiko for at udvikle hjertekar-sygdom – herunder også øget risiko for død.
Immunterapien er et nybrud inden for kræftbehandlingen og har ændret prognosen radikalt for især patienter med malignt melanom – men der ser dog også ud til at være en bagside af medaljen. Det danske studie, som netop er publiceret i det videnskabelige tidsskrift European Heart Journal, tyder nemlig på, at den absolutte risiko for kræftpatienter for at udvikle hjertekar-sygdom i forbindelse med behandling med immunterapi er større end hidtil antaget og beskrevet i tidligere studier.
Det danske registerstudie medtager samtlige patienter i behandling for lungekræft og modermærkekræft siden 2011, hvor immunterapi blev introduceret som behandlingsform og frem til 2017. I alt 25.573 patienter var inkluderet i studiet. Patienterne, som deltog i studiet havde enten lungekræft eller modermærkekræft og resultaterne var overraskende. Det fortæller læge på Kardiologisk Afdeling på Herlev-Gentofte Hospital og førsteforfatter på studiet, Maria D’Souza:
“Efter et års behandling med PD1-hæmmerne pembrolizumab eller nivolumab udviklede omkring ti procent ud af i alt 743 patienter med lungekræft en af følgende hjertekar-lidelser: Hjertesvigt, arytmi, myocarditis eller pericarditis – eller de døde med en hjertekar-sygdom som tilgrundlæggende eller medvirkende årsag eller de blev registreret med hjertekar-relateret dødsfald. Ud af i alt 13.568 patienter med modermærkekræft, hvoraf 145 blev behandlet med PD1-hæmmere og 212 med CTLA-4-hæmmeren ipilimumab, udviklede 6,6 procent og 7,5 procent hjertekar-problemer,” siger hun.
Forskerne konkluderer i øvrigt i studiet, at patienter behandlet med immunterapi havde en øget risiko for at udvikle hjertekar-problemer sammenlignet med patienter, som ikke blev behandlet med immunterapi. Indenfor seks måneder efter behandlingsstart, viste patienter med lungekræft i behandling med PD1-hæmmere, sig at have dobbelt så stor risiko for at udvikle hjertekar-problemer. Patienter med malignt melanom havdee 4,3 gange så stor risiko for at udvikle hjertekar-problemer, hvis de blev behandlet med PD1-hæmmere og femfold risiko, hvis de var i behandling med CTLA-4-hæmmere.
Forskerne har desuden i studiet opgjort den etårige absolutte risiko for patienter med lungekræft i behandling med PD1-hæmmere og for patienter med malignt melanom i behandling med enten PD1- eller CTLA-4-hæmmere.
”Andre studier har peget i retning af, at den absolutte risiko for, at patienter i behandling med immunterapi udvikler enten myocarditis eller pericarditis indenfor et år efter behandlingsstart er 0,03-1 procent, hvor vores studie peger i retning af, at der nærmere er tale om 1,8 procent,” pointerer Maria D’Souza og tilføjer:
”Vores forskningsresultater tyder på, at sammenlignet med patienter, som ikke var i behandling med PD1- eller CTLA-4-hæmmere, var patienter, som var i behandling med immunterapi i øget risiko for at udvikle hjertekar-sygdom. Desuden har tidligere studier vist, at de fleste bivirkninger til behandlingen opstår umiddelbart efter behandlingsstart, hvor vores studie peger i retning af, at den øgede risiko for at udvikle hjertekar-sygdom fortsætter efter seks måneder efter behandlingsstart.”
Ifølge Maria D’Souza, så er forhåbningen, at man fremadrettet vil have mere fokus på, at patienter i behandling med immunterapi, er i øget risiko for at udvikle hjertekar-sygdom - og næste skridt i forskningen vil være i et større planlagt observationelt, klinisk studie at følge patienterne og monitorere der