AAAAI: Nye resultater fra PONENTE-studiet viser, at hurtig nedtitrering af fast prednisolon-behandling til patienter med svær astma er mulig.

Lungespecialist Charlotte Ulrik har haft nogle af sine patienter med i studiet og mener, resultaterne kan have betydning for den fremtidige brug af vedligeholdelsesbehandling med prednisolon til patienter med svær astma.

80 procent af patienter med svær astma, som har deltaget i PONENTE-studiet kunne trappe markant og hurtigt ned i behandling med prednisolon efter en måneds behandling med 30 mg Fasende om dagen, og 60 procent af patienterne kunne lægge trappe helt ud af behandlingen. Det viser nye data, som blev præsenteret ved den virtuelle AAAI-kongres denne weekend. 

PONENTE er et internationalt, åbent studie med 598 deltagere fra Nord- og Sydamerika, Taiwan og Europa herunder 22 patienter fra Danmark. Otte af disse patienter er tilknyttet Lungemedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, hvor overlæge og professor i medicinske lungesygdomme ved Københavns Universitet, Charlotte Ulrik, har fulgt patienterne.

I studiet blev inkluderet voksne patienter med svær eosinofil astma (T2-astma), der havde været i behandling med højdosis inhalationssteroider og LABA i minimum seks måneder samt OCS (mere end fem mg prednisolon eller tilsvarende) i minimum tre måneder. Desuden skulle deltagerne have blodeosinofile ≥ 150 mia/L ved baseline eller ≥ 300 mia/L inden for de seneste tolv måneder.

Fire uger efter deltagerne begyndte behandling med 30 mg Fasenra (benralizumab), startede nedtitreringen af OCS ud fra en forudbestemt algoritme, der sikrede en hurtig nedtrapning med fem mg. reduktion i prednisolon ugentligt eller hver anden uge, indtil patienten nåede en dosis på fem mg.dag^-1. I de tilfælde, hvor undersøgelserne viste tegn på binyrebarkinsufficient, blev nedtitreringen individuel tilpasset patienten.

Bivirkninger der bør undgås

Resultatet viste, at i alt 80,6 procent af deltagerne helt eller delvist kunne trappes ud af deres daglige brug af de orale steroider (defineret som udtrapning til nul eller nedtrapning til fem mg dgl. eller mindre hos patienter med tegn på binyrebarkinsufficiens) - hvoraf 62,2 procent fuldstændig lagde prednisolon på hylden.

”Resultaterne blandt de danske patienter var tilsvarende den øvrige del af studiet. I Danmark var der også enkelte, som endte med fortsat at blive fast behandlet med en lille dosis af prednisolon,” lyder det fra professor Ulrik, som uddyber:

”Når en patient har været i fast behandling med prednisolon i længere tid – nogle endda i årevis, kan deres binyrebark være påvirket af behandlingen. Derfor er vi af sikkerhedsmæssige årsager nødt til at bliver ved med at give patienterne en smule prednisolon, hvis undersøgelserne viser, at deres binyrebark har nedsat funktion.”

Samtidig peger professoren på, at netop PONENTE studiet også viste, at mange patienter havde binyrebarkinsufficiens, da de blev inkluderet i studiet, men at den andel faldt efterhånden, som de blev trappet ud af OCS-behandlingen i løbet af studiet.

”Hos nogle af patienterne begyndte deres binyrebark således at fungere igen – og det er godt,” pointerer professoren.

Netop denne del af studiet er essentiel for Charlotte Ulrik, da det viser, at der potentielt er mulighed for at behandle patienter med svær astma med præparater, hvor bivirkningerne er langt mindre end ved fast prednisolon-behandling.

”Listen over bivirkninger ved brug af prednisolon er meget, meget lang,” siger Ulrik og nævner, at der blandt andet er risiko for at få diabetes, knogleskørhed, forhøjet blodtryk, vægtforøgelse, tab af muskelmasse og psykiske udfordringer.

”En del patienter oplever ikke alene fysiske men også psykiske bivirkninger ved behandling med systemisk kortikosteroid. Nogle bliver nedtrykte, andre aggressive og det er værd at undgå,” anfører Charlotte Ulrik.

Prednisolon - ikke uden en specialistvurdering

Netop derfor mener professoren, at resultaterne fra PONENTE studiet er særdeles vigtige - også i den fremadrettede behandling af patienter med svær astma og herunder også patienter, der bliver behandlet med fast prednisolon af egen læge.

”Man bør strække sig meget, meget langt for at undgå denne behandling på grund af de mange bivirkninger. Desuden er det vigtigt, at vi ikke får skabt en gruppe af astmapatienter, der er i fast prednisolon-behandling,” understreger professor Ulrik og peger i samme omgang på, at de patienter, der ud fra deres sygdomskarakteristika må forventes at respondere på prednisolon, er samme gruppe, som må forventes at respondere godt på biologisk behandling rettet mod svær eosinofil astma (T2 astma).

”Vi skal så vidt muligt undgå at få bragt patienterne i en situation, hvor de ender i denne type af behandling, når vi har biologiske lægemidler, som bivirkningsmæssigt er meget, meget mere attraktive” slår Ulrik fast og opfordrer sine kolleger også i almen praksis til ikke at sætte astmapatienter i fast behandling med prednisolon.

”I sådanne tilfælde bør patienten sendes til vurdering hos en astmaspecialist, der kan undersøge patienten grundigere og se på, om der er en anden og bedre løsning,” siger Charlotte Ulrik og fremhæver, at også de astmapatienter, som i en lang årrække er blevet behandlet med orale steroider løbende bør revurderes.

”Nogle astmapatienter har vænnet sig til at tage prednisolon som en del af deres behandling, på trods af at de ikke responderer særligt godt på behandlingen. Det bør vi bestemt også gøre noget ved,” påpeger professoren og vender tilbage til PONENTE:

”Det er et vigtigt studie, fordi det har givet os noget information om, hvor relativt hurtigt patienten kan trappes ud af fast prednisolon-behandling, selv om behandlingen har stået på længe. Det bør vi have fokus på,” slutter Charlotte Ulrik af.

AAAAI: De seneste års markante forbedringer inden for behandling af astma fortsætter. En håndfuld biologiske præparater går deres sejrsgang, og samtidig med at endnu flere er på vej, udforskes nye måder at forstå astma på.

Forskning som kan føre til mere personaliserede og effektive behandlingsmetoder baseret på systematisk udredning. Danske professorer og overlæger tror på nye store fremskridt.

En af de forskere, som lige nu forsøger at tænke astmabehandling på en anden måde, og som derfor var inviteret til at tale om nye eksperimenterende behandlinger af astma på AAAAI’s virtuelle årskongres, er den prisbelønnede professor Bart Lambrecht, Gent University i Belgien. Lambrecht fremlagde lørdag, under live-sessionen "Novel Experimental Therapies for allergic diseases" sin teori om, at astma ikke involverer hele lungen og alle luftvejene, men angiveligt kun mindre lokale områder, som flytter sig fra sted til sted i lungevævet samt bronchier og bihuler:

”I dag tænker vi, at vi skal behandle hele lungen. Især i forhold til type 2 astma, hvor vi har præparater, som behandler sammentrækninger og inflammationen i lungerne. Fordi vi har medicin, der kan det, så tænker vi som håndværkeren, der har en hammer og derfor opfatter alt som søm. Men der er andre måder at tænke på – for eksempel som man gjorde i 1920’erne, hvor når patienter døde af astma, så sagde man, at de var døde af mucus plugs i luftvejene, altså mukøse blokeringer. Vi mener, at kunne vise at mucus plugs også i dag spiller en rolle hos patienter med svær kronisk astma type-2, som trods optimal behandling alligevel får obstrueret vejrtrækning,” forklarede han i sit oplæg under overskriften "Dissolving Charcot- Leyden Crystals with an anti- Galectin 10 antibody: A new Way to treat Asthma".

Ifølge Bart Lambrecht har patienter med svær type-2 astma med eosinofili altid mucus plugs med tilstopning af i de små luftveje, hvor disse mukøse blokeringer fylder luftvejen op med slimet masse bestående af såkaldte Charcot-Leyden krystaller, dannet af galectin-10 protein. Krystalansamlingerne er indkapslet af en eosinofildrevet kollagenskal, som han sammenlignede med at have massive, ikke flytbare limklumper i luftvejene.

Selv hos patienter, som modtager biologisk behandling, ser Bart Lambrecht resterende mucus plugs, som han derfor har forsøgt at fjerne hos mus ved hjælp af et helt nyt antistof, anti-galectin 10, som han og kollegaer selv har udviklet:

”Vi har udviklet et antistof, som binder til krystallernes spidser og får dem til at opløses på 45 minutter i dyreforsøg foretaget i et laboratorium. Selv de største af krystallerne opløstes. Vi tror, krystallerne spiller en stor rolle for sygdommen, og vi mener, at antistofferne kan modvirke krystallernes skadelige effekt og gives til patienter, som har svære blokeringer af i luftvejene på grund af mucus,” forklarede Bart Lambrecht, der også har påvist, at krystallerne i løbet af kun seks timer kan starte inflammatoriske processer og fremprovokere øget produktion af mucus hos mus.

Søgelys på immunforsvar og mikrobiota

Læge og ph.d. Lori Broderick, afdeling for Allergi, Immunologi og Reumatologi ved California University, fortalte under sessionen i sit indlæg, Discovering and Therapeutic targeting of autoinflammatory Pathways, at også hun har set tilbage i astmabehandlingens historie. I kraft heraf fokuserer hun nu på astma som en immunforsvarsforstyrrelse. Lori Broderick arbejder således med genetisk udredning med henblik på at finde de fysiologiske mekanismer bag astma, som en autoimmun sygdom og derved også andre metoder for behandling af den:

”Jeg er gået tilbage til gammel viden og har pudset den af med nye briller. Jeg mener, at man vil kunne hæmme inflammation ved at anvende et antistof til at blokere Il-LR3 målrettet mod at co-receptorerne for de seks medlemmer af IL-1- familien, Il-1Alpha, Il-1Beta, Il 33, Il36 Alpha, Il36 Beta og Il Gamma for derved således at blokere multiple inflammations stier,” sagde Broderick, der mener, at det biologiske lægemiddel, Anakinra, som anvendes ved behandling af kroniske gigt- og bindevævssygdomme og som netop blokerer for interleukin-1, IL-1,  sandsynligvis vil kunne reducere astmapatienters betændelsestilstande i luftvejene.

Læge Talal A. Chatila, Harvard Medical School’s afdeling for Allergy og Immunology havde i stedet i sit indlæg "Microbiota Therapy to promote immune tolerance and suppress Food Allergi" vendt blikket mod tarmens mikrobiota, der, hvis den kommer ud af balance i barndommen, kan skabe inflammatorisk sygdom i kroppen og efterfølgende allergiske reaktioner og fødevareallergi:

”Disse tilstande er potentielt reversible, hvis vi bare forstår, hvordan vi skal gøre,” sagde Chatila, som blandt arbejder med bakteriel monoterapi på mus for således ved hjælp af nye terapiformer at blive i stand til at manipulere regulerende T-cellers specifikke molekylære og metaboliske processer.

Står foran stort løft af astmaområdet

Effekt og sikkerhed ved de senere års adskillige nye biologiske og immunterapeutiske behandlinger og ikke mindst forskning i en lang række eksperimentelle, potentielle og meget forskellige terapiformer mod inflammationssygdom i lungerne, bronchierne, bihulerne og næsen med polypper udgør langt hovedparten af den virtuelle kongres’s indlæg, abstracts og symposier, hvor deltagerne alle ser både frem og tilbage i forsøgene på at bidrage til den hvirvelvind af nye terapiformer, som læger og patienter håber er på trapperne.

Og de mange nye potentielle præparater i forskernes pipelines glæder professor Vibeke Backer, Rigshospitalet, som forventer, at de seneste års behandlingsfremskridt i retning af mere skræddersyede og individualiserede behandlinger kun lige er begyndt:

”Jeg ser meget frem til nogle af de nye præparater, for der er god grund til at vente store forbedringer. Og har man svær non-Type-2 astma, skal man ikke fortvivle, selv om man måtte høre til den gruppe, der lige nu ikke har gavn af de nye biologiske behandlinger. Jeg er overbevist om, at vi står foran et stort løft af hele astmaområdet blandt andet i form af nye antistoffer mod TSLP- proteinet (Tezepelumab) og nye anti-receptor stoffer.”

Også professor og overlæge ved Vejle Sygehus, Ole Hilberg, forventer markante fremskridt i de kommende år:

” Vi håber jo blandt andet på antistoffet Tezepelumab, som vi kan bruge til patienter med svær astma, som vi ellers ikke rigtigt har noget til, der virker. Det skulle blive lanceret i 2023,” siger han og uddyber:

”Jeg har også store forventninger til, at vi begynder at forstå mere af de forskellige mekanismer bag T-cellernes virkemåde, og at disse kan komme til at drive nye behandlinger mod astma, som vi har set det indenfor cancerbehandlinger. Ligesom jeg også forventer, at de nye teknologier bag Covid-19 vaccinerne vil brede sig til andre sygdomme som for eksempel astma. Det var jo teknologier, som man var i gang med, men som man nu har vist, at man kan lave meget hurtigt og i stor skala.”

Overlæge, faglig leder af Børne Center for Lunge- og Allergisygdomme, Børn og Unge Klinik, Aarhus Universitetshospital, Sune Rubak’s bud på den mest sandsynlige vej til endnu mere skræddersyede og individualiserede behandler kan han gisne om:

”Det er rent gætværk, men jeg tænker, at ændring af mikrobiom har et spændende potentiale til at ændre på TH2 respons og dermed på astma-allergi," siger Rubak.