AAN: Børn af mødre, der tager antiepileptisk medicin, og børn af raske mødre viser samme neuropsykologiske resultater, viser foreløbige resultater fra et MONEAD-studiet.

Kvinder med epilepsi kan trygt amme deres barn, selv om de tager antiepileptisk medicin. Det var budskabet ved en plenary session mandag ved AAN 2022. Her blev helt nye, upublicerede resultater fra det prospektive observationsstudie MONEAD præsenteret af førsteforfatter professor Kimford Meador, der er klinisk direktør ved Stanford Comprehensive Epilepsy Center. 

“Vi fandt ingen forskel i verbal index score overhovedet mellem børn af raske kvinder og børn af kvinder behandlet for epilepsi. Faktisk var scoren næsten helt den samme på henholdsvis 102 og 103, hvilket er gode nyheder for kvinder med epilepsi,” sagde han.

MONEAD er et multicenter studie på tværs af USA med omkring 565 deltagere, der blev inkluderet fra 2013. Studiet, der endnu ikke er afsluttet, er designet som en parallel-gruppe, hvor ikke-gravide kvinder med epilepsi blev fulgt i 18 måneder, og gravide kvinder - både med og uden epilepsi - blev fulgt gennem graviditeten og indtil børnene er seks år. 

Størstedelen af kvinderne i tredje semester blev behandlet med monoterapi (79 procent) bestående af levetiracetam eller lamotrigin, mens 21 procent modtog polyterapi i form af en kombination af de to lægemidler.

Antiepileptika i blodet

Amning er generelt forbundet med positive effekter i form af lavere risiko for at udvikle type-2 diabetes, kræft for moren og lavere risiko for en længere række sygdomme for barnet. Det har dog været en bekymring, hvorvidt kvinder på antiepileptika sikkert kunne amme, og hvilken effekt det kunne have på børnenes kognitive evner som eksempelvis IQ.

Nyere studier tyder på, at den teratogene effekt af antiepileptika kan være med til at forårsage misdannelser hos børn, som ses hyppigere blandt børn af mødre med epilepsi. De endnu ikke upublicerede resultater fra MONEAD undersøgte derfor også, niveauet af antiepileptika i blodet hos børnene i tre årsalderen, der blev ammet og fandt ved en kombineret analyse af alle lægemidler, at der ikke var en signifikant forskel på kognitive scorer mellem grupperne af raske og epilepsi-kvinders børn.

“Det er dog værd at notere, at vi i en sekundær analyse fandt, at der var en dosisafhængig effekt på andre kognitive scorer ved levetiracetam. Det er interessant, men skal ikke blæses op, da børnene generelt klarede sig godt. Det kan være, fordi aflejringen af teratogen sker i en dosisafhængig mekanisme,” sagde Kimford Meador.

Et tidligere studie med samme kohorte har vist, at børn, der blev ammet, generelt havde en lav dosis antiepileptika i blodet, og hos nogle kunne det slet ikke måles. Forskerne pegede på børnenes gode metaboliske evne til at omsætte og udskille medicinen. 

MONEAD-studiet bygger videre på af resultaterne fra det prospektive NEAD-studie, der foregik i periode 1999-2004, som undersøgte de forskellige virkninger af in utero eksponering for antiepileptika på børn. Resultaterne af undersøgelsen fik dengang FDA til at ændre advarselsmærket for lægemidlet valproat til at omfatte risikoen for kognitiv svækkelse hos børn, der blev udsat for lægemidl

AAN: Lavdosis morfin i kombination med Pramipexol er lige så god en smertelindring som morfin alene. Lægemidlet kan derfor være et middel til at minimere patienters brug af opioider. 

Det tyder et nyt mindre dobbeltblindet, randomiseret non-inferioritetsstudie på (abstrakt #002). 

Resultaterne blev præsenteret ved AAN 2022 ved en videnskabeling session om neuromodulation og alternativer, der kan nedbringe opioidforbruget i håndteringen af smerter.

Effekten var sammenlignelig på tværs af de to behandlingsgrupper, deltagerne var randomiseret til, hvor de enten modtog morfin og placebo eller halv morfin-dosis og pramipexol.

Forskerne observerede i begge grupper et fald i både visuel-analog-skala (VAS) og numerisk vurderingsskala (NRS) på trods af halveringen af morfin i kombinationsgruppen.

Signifikant reduktion

De primære resultater inkluderede klinisk signifikant reduktion i smertescore (defineret som ≥50 procents fald) og behovet for redningsmedicin inden for 30 minutter efter lægemiddeladministration. Forskellen i andelen af ​​patienter, der opnåede mindst 50 procents bedring i smerte efter 120 minutter, blev analyseret med en non-inferiority margin på -.20 mellem grupperne. En patient i gruppen, der modtog morfin alene, havde brug for yderligere medicin mod smerter.

Studiet inkluderede i alt 18 patienter, som blev randomiseret til enten at modtage intravenøs morfin på 0,1 mg/kg og en placebo-pille eller morfin på 0,05 mg/kg og en 0,25 mg PPX-pille. Smertescore blev målt før og med 15 minutters intervaller efter behandling i 120 minutter ved hjælp af visuel-analog-skala (VAS) og numerisk vurderingsskala (NRS).

Resultaterne er på linje med tidligere prækliniske studier, der har vist, at morfins smertelindrende egenskaber forstærkes, når det administreres i kombination med pramipexol, selvom morfindosen er non-terapeutisk alene. Pramipexol er en dopaminagonist, der retter sig mod d2/d3, og anvendes til behandling af Parkinsons og "restless legs", som kan være en følgevirkning til kroniske smerter.

AAN: For patienter med en tidligere hjerneblødning og atrieflimren skal risikoen for tromboser og en ny blødning afvejes nøje inden genoptagelse af blodfortyndende behandling. Risikoen blev debatteret ved AAN, hvor internationale eksperter lagde op til en faglig diskussion af spørgsmålet. 

Herhjemme er diskuteres dilemmaet også livligt, fortæller professor i neurologi ved Aarhus Universitetshospital og overlæge samt faglighed leder for Dansk Stroke Center i Aarhus Grethe Andersen.

“Med denne patientgruppe er det ofte en svær afvejning mellem risikoen for en ny blødning mod risikoen for en blodprop, og det er en afvejning med mange faktorer. I Danmark er vi heldigvis rigtig gode til at foretage afvejningen på et klinisk grundlag,” siger hun.

En ud af fem patienter, der overlever en hjerneblødning, har atrieflimren, hvilket øger risikoen for stroke and andre blodpropper. Blodfortyndende medicin anvendes typisk til at forebygge blodpropper for denne patientgruppe, men antikoagulerende midler øger også risikoen for blødninger, hvorfor behandlingen ofte stoppes, når eksempelvis en hjerneblødning opstår. 

Når patienterne kommer sig efter hjerneblødninger, kan der være usikkerhed, om behandlingen skal genoptages for at forhindre, at der opstår blodpropper eller stoppes for at undgå endnu en hjerneblødning. 

Et amerikansk dilemma 

Dilemmaet fylder en del af den kliniske hverdag herhjemme, men på en anden måde end i USA, hvor private sundhedsforsikringer og søgsmål præger sundhedsvæsnet, fortæller Grete Andersen.

“Vi har ikke de samme udfordringer med forsikringsselskaber og søgsmål, og derfor fylder diskussionen også meget mere i USA. De amerikanske læger skal i langt højere grad også tage hensyn til andre ting end den kliniske afvejning, og fejlkulturen er derfor også mere rigid end herhjemme,” siger hun. 

Et dansk observationsstudie baseret på Dansk Apopleksi Database fandt i 2016, at der ikke var en øget hyppighed af nye hjerneblødninger (ICH) blandt patienter med atrieflimren og tidligere tilfælde af ICH, der genopstartede den antikoagulerende behandling. Det viser, at danske kardiologer og neurologer er rigtig gode, når det kommer til at afveje de kliniske risikofaktorer. 

Det samme gør de senere års udvikling, hvor færre danskere dør af en blodprop i hjernen eller en hjerneblødning end tidligere, og flere overlever et stroke uden alvorlige mén.

“Det er ikke, fordi de amerikanske læger ikke er lige så dygtige som de danske, men de har nogle andre hensyn at tage. Den danske måde er ikke bare snusfornuftig, men også langt tættere på sandheden af, hvad der er det bedste for patienterne,” siger hun.

I Danmark bliver 50 procent af patienter med stroke evalueret akut i forhold til behandling med trombolyse og/eller trombektomi. 24 procent får et akut behandlingstilbud, hvilket er markant højere end i eksempelvis USA, hvor tallet er under 10 procent.

Blodpropper kan være at foretrække

Patienter med atrieflimren har en høj risiko for at danne små blodpropper i hjerte hulrummet, der kan sendes op i hjernen gennem kredsløbet og danne en blodprop der. Læger har stor respekt for blodpropperne, da de kan give alvorlige og varige men og handikap for patienterne. Men i nogle tilfælde kan blodpropper være at foretrække fremover en hjerneblødning, forklarer Grethe Andersen. 

“Vi er særligt bekymret for risikoen for en ny hjerneblødning, da dødeligheden er høj og handicappet større. Derudover har vi ikke nogen effektiv akut behandling mod hjerneblødning i dag, og derfor kan det i nogle tilfælde vurderes, at en blodprop er et bedre alternativ end en ny hjerneblødning,” siger hun med henvisning til muligheden for trombektomi og trombolyse til behandling af akutte blodpropper.

Flere danske studier har påvist, at der er evidens for at genoptage den blodfortyndende behandling i de tilfælde, hvor klinikerne vurderer det som forsvarligt, men for patienter med flere mikroblødninger, højt blodtryk og medtagne hjernekar, kan det være en ide ikke at genopstarte behandlingen.

For disse patienter, findes der, hvis de har en høj risiko for blødninger, en nyere løsning; at lukke auriklen i hjertets venstre forkammer. Formålet med denne procedure er at spærre adgangen til hjerteforkammeret, hvor en stor del af de blodpropper, som kan ende som hjerneblodpropper, dannes hos patienter med atrieflimren. Indgreb er veldokumenteret og foretages flere steder i landet.

“Det er blandt andet relevant for patienter, hvor der er en underliggende årsag til blødningen som cerebral amyloid angiopati, genetiske faktorer eller en generel skrøbelighed i hjernens kar, som typisk er aldersbetinget,” siger Grethe Andersen.

Tag ikke fejl, vi kan gøre skade

I forbindelse med debatten ved AAN vurderede neurolog med speciale i stroke ved Massachusett General Hospital, USA, Edip Gurol, at der ikke er tilstrækkelig evidens for at genoptage antikoagulerende behandling efter et stroke.

“Blodfortyndende behandling er god til at forebygge primær events, men kan ikke nødvendigvis anvendes til patienter, der allerede har overlevet et stroke, og outcomes er meget værre efter en tilbagevendende hjerneblødning, når behandling med antikoagulerende er begyndt,” sagde han med henvisning til APACHE-AF-studiet.

I dette engelske studie fandt forskerne, at patienter i antikoagulerende behandling havde en høj årlig risiko for ikke-dødelig slagtilfælde og vaskulær død, uanset om de blev behandlet med blodfortyndende (apixaban) eller ikke blev behandlet.

En anden deltager i debatten Kevin N.Sheth, som er vaskulær neurolog på Yale New Haven Hospital i USA var uenig. Ifølge ham er de antikoagulerende behandlinger blevet betydeligt bedre i løbet af de seneste år, og derfor er risikoen for iskæmiske tilfælde typisk højere.

“Ved ældre patienter udskriver vi mindre antikoagulerende, fordi vi er bekymrede for at gøre mere skade end gavn. Men tag ikke fejl, vi gør skade, når vi ikke giver antikoagulerende, og de efterfølgende har et iskæmisk stroke,” sagde han. 

Begge har ifølge Grethe Andersen ret i deres argumenter, men hun understreger, at opgaven er at udvælge de rette patienter til de rette behandlinger. 

“Der er utrolig mange hensyn at tage, og selv når vi har foretaget en klinisk vurdering er det i sidste ende en fælles beslutning med patienterne. For nogle fylder frygten for en ny hjerneblødning så meget, at det skal tages med i ligningen, og for andre er det andre faktorer, der spiller ind,” siger hun.