Tidsbegrænset behandling ser ud til at virke lige så godt som livslang behandling ved kronisk blodkræft

Tidsubegrænset ibrutinib – en behandling, som mange patienter med den kroniske blodkræftsygdom kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) får hele livet – kan være på vej ud. Nye resultater fra et stort internationalt forskningsprojekt tyder nemlig på, at en behandling, der gives i en afgrænset periode, virker lige så godt til at holde sygdommen i ro. Resultaterne vil formentlig få den konsekvens, at ibrutinib monoterapi bliver skrevet ud af guidelines – også for patienter med højrisiko sygdom, mener overlæge Christian Bjørn Poulsen.

Det drejer sig om det store fase III-studie CLL17, hvor resultaterne blev præsenteret på den amerikanske hæmatologikongres ASH. I studiet har forskere sammenlignet tre forskellige behandlinger til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som netop har fået diagnosen. To af behandlingerne gives i en afgrænset periode, mens den tredje gives uden planlagt slutdato.

I dag findes der grundlæggende to måder at starte behandling på for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Den ene mulighed er en behandling med en såkaldt BTK-hæmmer, som er en målrettet type medicin, der blokerer et vigtigt signal i kræftcellerne, som de har brug for for at kunne vokse. Den mest kendte BTK-hæmmer er Imbruvica (ibrutinib). Den gives som tabletter hver dag uden fast slutdato, indtil sygdommen igen begynder at udvikle sig, eller patienten ikke længere tåler behandlingen.

Den anden mulighed er en tidsbegrænset kombinationsbehandling, som typisk gives i omkring et år. En kombinationsbehandling betyder, at man bruger to slags medicin, som angriber kræftcellerne på forskellige måder. I denne sammenhæng består behandlingen af en BCL2-hæmmer, der får kræftcellerne til at dø, kombineret med et anti-CD20 antistof, som hjælper immunforsvaret med at genkende og angribe kræftcellerne.

De to strategier er udviklet og indført på baggrund af studier, hvor de hver især er blevet sammenlignet med den tidligere standardbehandling, kemoimmunterapi, som er en blanding af kemoterapi og antistoffer. Men indtil nu har man ikke haft et stort studie, der direkte sammenligner livslang BTK-hæmmer-behandling med de nyere tidsbegrænsede kombinationsbehandlinger.

"Indtil nu har vi ikke haft evidens for, om det var bedst at give tidsubegrænset eller tidsbegrænset behandling ved CLL i første linje. Den har vi fået nu – og alt peger imod, at vi ikke behøver at give en BTK-hæmmer livslangt. Resultaterne vil formentlig ændre de internationale guidelines," siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.

I CLL17-studiet er kontinuerlig Imbruvica (ibrutinib) monoterapi – altså ibrutinib som eneste lægemiddel givet uden planlagt slutdato – sammenlignet med to tidsbegrænsede kombinationsbehandlinger: venetoclax plus Gazyvaro (obinutuzumab) og venetoclax plus ibrutinib. Venetoclax er en BCL2-hæmmer, der får kræftcellerne til at gå til grunde, mens obinutuzumab er et anti-CD20 antistof, som gør immunforsvaret bedre til at nedbryde kræftcellerne.

Studiets primære mål var at undersøge, om de tidsbegrænsede behandlinger kunne holde sygdommen lige så godt i ro som den livslange ibrutinib-behandling. Det måler forskerne ved at se på, hvor lang tid der går, før sygdommen bliver værre – såkaldt progressionsfri overlevelse.

Efter en median opfølgningstid på knap tre år viste resultaterne, at de tidsbegrænsede behandlinger venetoclax plus obinutuzumab og venetoclax plus ibrutinib ser ud til at være lige så gode til at holde sygdommen i ro som livslang ibrutinib. Kurverne, der viser, hvor mange patienter der stadig har sygdommen under kontrol over tid, lå næsten oven i hinanden.

"Kurverne ligger nærmest fuldstændig oveni hinanden. Vi kan ikke sige, at noget er bedre, end noget andet. Så det vil være andre parametre end effekt, vi skal træffe vores valg ud fra, såsom bivirkninger, patient- og økonomiske præferencer. Og her vil vi generelt foretrække tidsbegrænset behandling – og det er også dét, der er anbefalet af Medicinrådet som førstevalg," siger Christian Bjørn Poulsen.

I Danmark anbefaler Medicinrådet allerede i dag de tidsbegrænsede behandlinger som standard til patienter med nydiagnosticeret kronisk lymfatisk leukæmi. Det flugter godt med danske patienters ønsker.

"CLL17-data bekræfter, at vi i Danmark traf det rette valg ved at gøre den tidsbegrænsede strategi til vores førstevalg. Sammen med patientforeningen LyLe har vi desuden udarbejdet et kvantitativt livskvalitetsstudie, som har afdækket patienternes oplevelse af de medicinfrie perioder, og det viser også med stor tydelighed, at patienterne foretrækker tidsbegrænset behandling, hvor de i kortere eller længere perioder kan være fri for at skulle tage medicin," siger Christian Bjørn Poulsen.

CLL17 viser samtidig, at patienter med såkaldt højrisikosygdom – blandt andet patienter med særlige genforandringer som del(17p) og/eller TP53-mutation, der gør sygdommen mere aggressiv – heller ikke ser ud til at få bedre effekt af livslang behandling end af tidsbegrænset behandling. Her skal resultaterne tolkes med forsigtighed, fordi der kun var få patienter i denne gruppe, men signalet går i samme retning.

"Aktuelt anbefales det i mange internationale guidelines at give en BTK-hæmmer tidsubegrænset ved højrisiko sygdom. Men den anbefaling udfordrer resultaterne fra CLL17 også. Det ser nemlig ud til, at højrisiko-patienterne har lige så stor effekt af at få tidsbegrænset venetoclax plus ibrutinib – hvilke vi jo heldigvis har mulighed for at give dem herhjemme," siger Christian Bjørn Poulsen.

Han peger på, at CLL17 også ændrer hans egen kliniske tvivl i forhold til, om patienter med høj risiko burde have livslang behandling.

"Tidligere ville jeg have været i tvivl om, hvorvidt det var rigtigt at fravælge den livslange behandlingsstrategi for patienter med højrisikosygdom. Men med CLL17-data in mente må konklusionen være, at så godt som alle vores patienter kan undvære den livslange behandling," siger han.

I alt blev 909 patienter med nydiagnosticeret kronisk lymfatisk leukæmi inkluderet i CLL17. De blev tilfældigt fordelt til enten venetoclax plus obinutuzumab, venetoclax plus ibrutinib eller livslang ibrutinib. Den gennemsnitlige (mediane) alder var 66 år, og mange havde andre sygdomme samtidig, blandt andet nedsat nyrefunktion. En større del af patienterne havde umuteret IGHV, som er forbundet med en mere aggressiv sygdom, og en mindre gruppe havde høj eller meget høj CLL-IPI, som er et samlet risikomål.

I den livslange ibrutinib-gruppe fortsatte patienterne behandlingen, indtil sygdommen blev værre, eller de ikke længere kunne tåle medicinen. I den tidsbegrænsede venetoclax plus obinutuzumab-gruppe fik patienterne først seks behandlingsserier med begge lægemidler og derefter seks serier med venetoclax alene. I gruppen, der fik venetoclax plus ibrutinib, blev der givet tre serier med ibrutinib alene som indledning og derefter 12 serier med kombinationsbehandling.

Når forskerne ser på bivirkninger, er billedet ikke ens i de tre grupper. Infektioner, mave-tarm-gener og sygdom i blod- og lymfesystemet var hyppige i alle tre arme, men livslang ibrutinib var forbundet med flere hjertesygdomme og flere tilfælde af anden kræftsygdom. COVID-19-infektion blev registreret hos omkring fire ud af ti patienter i alle tre grupper.

Samlet peger resultaterne fra CLL17 på, at en tidsbegrænset, målrettet kombinationsbehandling kan give patienterne lige så god kontrol over sygdommen som livslang ibrutinib – samtidig med, at mange kan se frem til perioder helt uden medicin.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen Tidsubegrænset ibrutinib kan snart være fortid ved nydiagnosticeret CLL på Hæmatologisk Tidsskrift