Dybt skuffet og bekymret professor: Afvist behandling kunne kurere ellers uhelbredeligt syge unge mennesker

Medicinrådet har på deres møde onsdag besluttet at sige nej til at gøre Columvi (glofitamab) – en ny type medicin, som er et såkaldt bispecifikt CD20xCD3-antistof – til en standardbehandling for patienter med en særlig form for lymfekræft, der er vendt tilbage for anden gang. Disse patienter har i dag få behandlingsmuligheder og derfor har beslutningen skabt stor skuffelse og bekymring. Professor Martin Hutchings mener, at det er svært at forsvare at afvise en behandling, som har potentiale til at helbrede en betydelig del af disse patienter.

I Danmark står patienter med lymfekræfttypen diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) uden effektive standardbehandlinger, hvis deres kræft vender tilbage for anden gang. En ny opgørelse fra november 2023 viser, at kun 25 procent af disse patienter er i live efter to år, og kun 12 procent oplever, at kræften ikke udvikler sig i samme periode. Tallene afspejler, at patienterne har et udtalt behov for nye tredjelinjebehandlinger. Men det blev ikke i denne omgang.

”Jeg er meget skuffet og dybt bekymret på patienternes vegne. Desværre er jeg ikke overrasket over rådets beslutning. Den skriver sig ind i en kedelig tradition, som vi har været vidner til i hele Medicinrådets levetid – nemlig, at patienter med malignt lymfom ikke får adgang til samme behandlingsmæssige fremskridt, som patienterne i vores nabolande eller som danske patienter med nært beslægtede sygdomme," siger Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet.

”Med én enkelt undtagelse – CAR-T-celleterapi i anden linje – er alle behandlinger til malignt lymfom blevet afvist. Og det stiller relaps-patienterne (patienterne, hvis kræft vender tilbage, red.) i en rigtig, rigtig kedelig situation.”

Ifølge de gældende kliniske retningslinjer for behandling af DLBCL bør patienter, der har behov for en tredje behandlingsrunde, tilbydes den bedst mulige behandling. Hvis deres sygdom reagerer på kemoterapi, kan en allogen knoglemarvstransplantation i sjældne tilfælde bruges til at afslutte behandlingen, hvilket potentielt kan føre til helbredelse. Hvis sygdommen derimod ikke er kemosensitiv, er det usandsynligt, at tredje linje-behandling vil kunne kurere patienten. Derfor anbefales det, at patienterne tilbydes deltagelse i igangværende kliniske forsøg.

I strid med resten af verden 

Medicinrådet begrunder afvisningen af glofitamab med, at datagrundlaget for behandlingen er for usikkert. Rådet finder det således ”ikke dokumenteret, at behandling med glofitamab øger overlevelsen for patienter med DLBCL sammenlignet med nuværende standardbehandling med kemoterapi i kombination med rituximab. Samtidig er det usikkert, hvilken af de to behandlinger der er forbundet med de sværeste og fleste bivirkninger,” lyder det.

Medicinrådet forklarer ydermere afvisningen med, at glofitamab er dyrere end de nuværende behandlinger. ”Medicinrådet vurderer, at de samlede omkostninger til glofitamab er for høje i forhold til usikkerheden om den dokumenterede effekt af behandlingen,” skriver rådet.

”Jeg vil gerne vove den påstand, at der ikke er nogen medlemmer af Medicinrådet, der med hånden på hjertet kan sige, at glofitamab ikke er en bedre behandling end de kemoregimer, vi ellers kan tilbyde i tredje linje. Det må være prisen, der afgør beslutningen – ikke en faglig bedømmelse. Det er således en økonomisk kalkule pakket ind i nogle konklusioner om effekt og bivirkninger, der går stik imod tilsvarende analyser foretaget af EMA og de lignende råd i vore nabolande. Det er tankevækkende og rigtig trist, at vi i Danmark træffer beslutninger, der er i modstrid med de vurderinger, der træffes i stort set hele resten af verden,” siger Martin Hutchings.

Professoren erkender, at han ikke er ekspert i økonomi, men han påpeger, at Medicinrådet beregner prisen på en QALY (et kvalitetsjusteret leveår) ud fra en antagelse om, at alle patienter, der behandles med glofitamab, får 12 behandlingsserier. Ifølge ham er dette en misforståelse, da patienter, der ikke opnår fuldstændig respons, stopper behandlingen tidligere. I det kliniske studie fik patienterne i gennemsnit fem serier. Derfor mener han, at QALY burde beregnes separat for de patienter, der opnår fuldstændig respons, hvilket næsten altid kan vurderes efter to til fem serier.

Længere opfølgningsdata fra det kliniske forsøg (NP30179) viser, at omkring halvdelen af de patienter, der opnåede fuldstændig respons på behandlingen, stadig er i live og uden tegn på sygdomsprogression flere år efter, at behandlingen er afsluttet.

”Det må antages, at en stor del af de patienter, der opnår komplet respons, er helbredt. Jeg vil godt lægge hovedet på blokken og sige, at mellem 15-20 procent af de patienter, vi har behandlet i de kliniske studier, er helbredt. Det er vel at mærke ofte yngre patienter; nogle ikke ældre end 20-25 år. Så vi har altså at gøre med en behandling, der potentielt kan genvinde hele liv. Her burde man i min optik sondre mellem prisen for en QALY i en tilstand, der ellers i øvrigt er uhelbredelig. Og denne situation, hvor behandlingen kan ændre en uhelbredelig sygdom til noget potentielt kurabelt,” siger Martin Hutchings.   

Ingen direkte sammenligning

Efter cirka 13 måneders opfølgning havde 39 procent af patienterne opnået fuldstændig respons, hvor deres kræft midlertidigt forsvandt. Dette gjaldt også patienter, der tidligere havde fået CAR-T-celleterapi. For 78 procent af disse patienter varede effekten mindst 12 måneder, og efter et år var 37 procent stadig uden tegn på sygdomsforværring.

De mest almindelige bivirkninger ved glofitamab var cytokinstorm (CRS), kløe, træthed og muskelsmerter. 63 procent af patienterne oplevede CRS, som kan være alvorlig eller dødelig, hvilket er nævnt i produktets advarsler.

Da der ikke findes en direkte sammenligning mellem glofitamab og standardbehandling (SOC), har firmaet bag glofitamab lavet en indirekte sammenligning, hvor de fandt, at patienter behandlet med glofitamab havde en bedre overlevelse end med standardbehandling, med en justeret risikoreduktion på 58 procent.

Der er dog usikkerhed omkring sammenligningen af, hvor lang tid patienterne lever uden sygdomsforværring (PFS). Ifølge Medicinrådets modeller er den gennemsnitlige PFS for glofitamab 6 måneder, sammenlignet med 4,4-11,4 måneder for standardbehandling.

Medicinrådet vurderer, at sammenligningen mellem studierne er usikker på grund af forskelle i studiedesign og de patienter, der blev inkluderet. De danske patienter er generelt ældre og har flere helbredsproblemer. Derfor konkluderer rådet, at omkostningerne ved glofitamab er for høje i forhold til den usikre dokumentation for effekten.

Martin Hutchings mener, at det er en fejl kun at fokusere på PFS: "Det handler om, at vi med glofitamab faktisk kan helbrede en betydelig andel af patienterne i tredje linje. Bispecifikke antistoffer og CAR-T er de første behandlinger med kurativt potentiale efter andet relaps. Det er udelukket, at nogen patienter vil blive helbredt med kemoterapi i tredje linje."

Han tilføjer, at det er misforstået at konkludere, at der ikke er en væsentlig forskel i bivirkninger mellem glofitamab og kemoterapi: "De bispecifikke antistoffer har milde og håndterbare bivirkninger. Men den indsigt kan måske være svær at opnå, hvis man kun har adgang til tabeller med procenter og grader, og ikke har erfaring med lægemidlet.”

Godkendt i hele verden

Bispecifikke antistoffer til lymfekræft har været under afprøvning de seneste syv år, og Rigshospitalets fase I-enhed har været involveret i afprøvningen af glofitamab (og andre bispecifikke antistoffer) fra den helt spæde start. På enheden var man i februar 2017 således de første i verden til at give en patient behandling med glofitamab, og Martin Hutchings er førsteforfatter på den første publikation af fase I-data på det bispecifikke antistof.

Uden for Danmarks grænser har bispecifikke antistoffer gået deres sejrsgang de seneste år. Inden for lymfekræft er det især glofitamab og søsterpræparatet epcoritamab, der har trukket overskrifter. Og sidste år begyndte de regulatoriske myndigheder så at kvittere for potentialet ved at sende lægemidlerne ud på både det amerikanske og europæiske marked. 

I EU er glofitamab godkendt som en enkeltbehandling til voksne med DLBCL, hvis deres sygdom er vendt tilbage eller ikke har reageret efter mindst to tidligere behandlinger. Epcoritamab, som også er godkendt som en enkeltbehandling til DLBCL, er desuden for nylig blevet godkendt til voksne med en anden type lymfekræft (follikulært lymfom), hvis deres sygdom er vendt tilbage efter mindst to tidligere behandlinger.

Epcoritamab er i øjeblikket til vurdering i Medicinrådet som en mulig behandling i tredje linje for DLBCL, og rådet forventer at komme med en anbefaling 27. november i år.

Adgangen til studier er truet

Som det ser ud i dag har danske patienter med aggressive lymfekræftformer god adgang til eksperiment behandling – og det er et held, siger Martin Hutchings.

”Uden adgang til kliniske studier ville patienter med DLBCL være ilde stedt. Så midt i min store ærgrelse og forundring over, at Medicinrådet kan nå frem til denne her konklusion, må jeg glæde mig over, at vi i Danmark kan sikre patienterne den adgang.”

Det er dog, ifølge Martin Hutchings, langt fra givet, at adgangen til eksperimentelle studier er sikret fremover. For jo mere utidssvarende den danske standardbehandling bliver, des sværere bliver det at tiltrække studier. 

”Allerede efter førstelinje har patienter med DLBCL fået en let underlødig behandling sammenlignet med den standard, der er gældende de fleste andre steder i Europa. I anden linje er der så en minoritet af patienterne, der kan få adgang til CAR-T. Alle de øvrige patienter med første relaps samt alle patienter i andet relaps modtager i Danmark som standard kemoterapi. Det er ikke tilfældet i vores nabolande. Det vil sige, at de patienter, vi inkluderer I kliniske studier, ikke repræsenterer den patientpopulation, der er relevant andre steder. Vi har allerede fase I og II-studier, hvor inklusion kræver tidligere behandling med CAR-T og/eller et bispecifikt antistof”

”På et eller tidspunkt holder vi op med at være relevant som studieland. Det er faren. Og når vi derhen – og det er desværre en helt reel og nærliggende risiko –, så har vi hverken relevante standardbehandlinger eller eksperimentelle tilbud. Og så er vores patienter for alvor i bekneb.”

Medicinrådets afslag omhandler glofitamab som monoterapi i tredje linje til DLBCL. Bispecifikke antistoffer undersøges imidlertid allerede som behandlingsmulig i kombination med andre behandlingsregimer længere fremme i linjerne.

Artiklen er en omskrevet og forkortet udgave af Hæmatologisk Tidsskrifts artikel "Professor om glofitamab-afvisning: Jeg er meget skuffet og dybt bekymret på patienternes vegne"