Professor Tarec Christoffer El-Galaly understreger, at de få tilfælde af ny kræft efter CAR-T-behandling ikke ændrer på, at fordelene ved behandlingen stadig opvejer risikoen. Han påpeger, at sygdommen, som patienterne behandles for, er langt mere alvorlig end den sjældne risiko for ny kræft.
Revolutionerende behandling kan føre til udvikling af nye kræftformer
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har fundet ud af, at behandling med CAR-T-celleterapi i sjældne tilfælde sandsynligvis har medført udvikling af nye kræftformer. Derfor anbefaler firmaerne, der producerer CAR-T-celleterapier, nu, at patienter, der har fået denne behandling, bliver overvåget for nye kræftformer resten af livet. Den anbefaling støttes af Lægemiddelstyrelsen.
Lægemiddelstyrelsen oplyser, at der er blevet observeret nye kræfttilfælde hos patienter med blodsygdomme, der er blevet behandlet med BCMA- eller CD19-rettet CAR-T-celleterapi. Dette inkluderer tilfælde af kræft, hvor de nye tumorer indeholder CAR-positive celler. CAR-positive betyder, at cellerne har en særlig slags receptor på deres overflade, som er blevet tilføjet gennem behandlingen. I CAR-T-celleterapi bliver patientens egne immunceller ændret, så de kan angribe kræftceller, og disse ændrede celler kaldes CAR-positive celler.
Hvis der opstår nye kræftceller efter behandlingen, og disse kræftceller også har denne særlige receptor (altså er CAR-positive), tyder det på, at de nye kræftceller på en eller anden måde er relateret til den behandling, patienten har fået.
Revolutionerende behandling
Ved den nyere, revolutionerende behandling, CAR-T-behandling, udtager lægen nogle af de hvide blodlegemer fra patientens blod, der hedder T-celler. Derefter der laves flere af dem (en såkaldt opformering).
T-cellerne får ved hjælp af genteknologi tilført evnen til at genkende kræftceller. Når de er omprogrammeret, betegnes de CAR-T-celler.
Herefter får patienten cellerne tilbage i blodbanen.
CAR-T celleterapi har vist god effekt hos mange patienter med lymfe- og blodkræft. Hos en del bliver sygdommen væsentlig formindsket eller forsvinder helt.
De nye kræfttilfælde er blevet rapporteret både kort tid efter behandlingen og op til flere år senere. Derfor anbefaler Lægemiddelstyrelsen, at patienter, der har modtaget CAR-T-behandling, bliver overvåget for nye kræftformer resten af livet.
Den danske myndigheds udmelding følger efter, at EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) i juni i år fremlagde resultaterne af en undersøgelse, hvor man havde gennemgået data fra de i alt cirka 42.500 patienter, som var blevet behandlet med CAR-T-celleterapi frem til april i år. I 38 tilfælde var der rapporteret om nye kræftsygdomme i T-cellerne, såsom T-cellelymfom og T-celle lymfatisk leukæmi. I nogle tilfælde havde den nyopståede sygdom haft dødelig udgang.
Vævsprøver fra de patienter, der havde udviklet ny kræft efter CAR-T-behandlingen, viste, at den ændring, der blev tilføjet i behandlingen, var til stede i kræfttumoren hos syv af patienterne. Prøverne blev taget i halvdelen af de tilfælde, hvor ny kræft blev fundet. Ifølge eksperterne tyder dette på, at CAR-T-behandlingen kan have været medvirkende til, at den nye kræft opstod.
Bekymrende fund
Ved CAR-T-behandling ændrer man patientens egne T-celler uden for kroppen, så de får en speciel receptor (CAR) på deres overflade. Denne receptor er en kombination af en del, der kan genkende og binde sig til kræftceller, og en del, der aktiverer T-cellen til at angribe disse kræftceller. For at sikre, at T-cellerne vokser godt og bliver ordentligt aktiveret, tilføjer man ekstra dele til receptoren, der hjælper med at stimulere immunsystemet.
I nogle få tilfælde er der fundet spor af CAR-konstruktionen i nye T-cellelymfomer hos patienter, der oprindeligt blev behandlet for B-cellelymfom. Dette har ført til bekymring for, at de genmodificerede CAR-T-celler i sjældne tilfælde kan begynde at vokse ukontrolleret og dermed udvikle sig til en ny kræftsygdom.
Resultaterne fra CHMP’s undersøgelse tyder på, at bekymringen ikke er grebet ud af luften.
”Det er bekymrende, at man har fundet sekundære tumorer (efter behandling med CAR-T-celleterapi red.). Umiddelbart tænker jeg dog ikke, at det vil ændre på det relativt lille antal patienter i Danmark, som aktuelt tilbydes behandlingen – og hvor andre behandlingsmetoder har vist dårligere resultat end CAR-T-celleterapi,” siger Søren Lykke Petersen, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og ansvarlig for CAR-T-behandlingen af voksne patienter på Rigshospitalet.
Ingen gode alternativer
Professor ved den hæmatologiske afdeling på Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG) Tarec Christoffer El-Galaly er enig i Søren Lykke Petersens tolkning af undersøgelsen.
”De få tilfælde af sekundær primær malignitet, der er direkte relateret til de modificerede T-celler, giver ikke anledning til nogen væsentlig omfortolkning af benefit/risk-ratioen. Den sygdom, patienterne behandles for, er alvorlig – og for den enkelte patient udgør den en meget større risiko end senere udvikling T-celle lymfom,” siger han.
”Hvis der i fremtiden kommer andre lige så effektive behandlinger som CAR-T-celleterapi, som er associeret med mindre alvorlige bivirkninger, så vil de sjældne bivirkninger kunne få betydning for behandlingsvalget. Men som det ser ud i dag, er er der ingen gode alternativer til CAR-T-celleterapi med samme dokumenterede gode langtidseffekt på sygdommen.”
I Danmark har vi mindre erfaring med CAR-T-celleterapi sammenlignet med andre lande, hvor behandlingen har været brugt i flere år, til flere typer kræft, og med flere patienter. Siden 2019 har behandlingen Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) været anbefalet til patienter med en særlig type blodkræft, B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL), der ikke reagerer på andre behandlinger eller vender tilbage efter transplantation. Siden september sidste år har behandlingen Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) været anbefalet til patienter med en anden type blodkræft, diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), der kommer tilbage inden for 12 måneder efter behandling eller ikke reagerer på førstelinjebehandling.
Lægemiddelstyrelsen skriver, at det ikke helt sikkert kan konkluderes, at tilstedeværelsen af CAR-konstruktet i de sekundære tumorer er et resultat af insertionel mutagenese (at CAR-T-cellerne i sig selv inducerer malign tumorvækst red.). Der kan være andre mekanismer på spil. De genmanipulerede T-celler kan for eksempel have været prædeterminerede til at udvikle sig til T-cellelymfomer. Der er derfor behov for yderligere studier for bedre at forstå og identificere underliggende mekanismer og medvirkende faktorer, skriver styrelsen.
Patienter kender til risiko
Siden de kommercielle CAR-T-produkter entrerede markedet har produktresuméerne indeholdt oplysninger om, at behandlingerne indebærer en risiko for udvikling af ny kræft. Og nu er produktresuméerne opdateret med de nye oplysninger. Danske patienter informeres naturligvis også om disse risici forud for opstart af CAR-T-behandling, siger Søren Lykke Petersen.
”Vi informerer i forvejen patienterne om, at de kan risikere sekundær kræft på baggrund af den forberedende kemoterapi, som de får ved CAR-T-cellebehandlingen. Og nu vil vi også informere om den meget lille risiko, der er for sekundær malignitet ved CAR-T-celleindgift. Risikoen skal – som nævnt – holdes op mod den chance patienterne har for at blive helbredt for deres eksisterende kræftsygdom,” siger han.
Søren Lykke Petersen oplyser, at den livslange monitorering for sekundær malignitet ved CAR-T-celleterapi, som den Lægemiddelstyrelsen nu stiller krav om, kommer til at blive tilrettelagt og gennemført på de enkelte hæmatologiske afdelinger, hvor patienterne behandles og følges.
Bivirkninger under luppen
EMA er ikke den eneste myndighed, der har været bekymret over de sjældne bivirkninger ved CAR-T-celleterapi. I november 2023 igangsatte den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA en stor undersøgelse for at undersøge risikoen for alvorlige bivirkninger hos patienter med blodsygdomme, der har fået BCMA- eller CD19-rettet CAR-T-behandling. Undersøgelsen havde til formål at finde ud af, om der er en sammenhæng mellem CAR-T-behandling og nye kræftsygdomme i T-cellerne.
I marts i år offentliggjorde FDA den første analyse fra undersøgelsen. Den viste, at der i 536 ud af 12.394 rapporterede bivirkninger var tale om ny kræftsygdom (4,3 procent), og i ti af disse tilfælde var det en ny kræftsygdom i T-cellerne (0,1 procent). Undersøgelsen blev udført af forskere fra Massachusetts General Hospital, og de konkluderede i en artikel i tidsskriftet Blood, at fordelene ved CAR-T-behandling stadig opvejer risikoen for de sygdomme, der blev undersøgt.
FDA-undersøgelsen undersøgte ikke, om det specifikke CAR-konstrukt var til stede i de nye T-cellelymfomer hos de 0,1 procent af patienterne, der udviklede T-cellekræft efter behandlingen. Derfor kunne de ikke fastslå, om den nye kræft var et resultat af den genetiske ændring, der blev lavet under behandlingen.
Den validering har CHMP foretaget, og det er altså nu i enkelte tilfælde sandsynliggjort at CAR-T-cellerne har medvirket til dannelse af sekundære tumorer, især T-celle lymfomer.
Denne artikel er en omskrevet version af Hæmatologisk Tidsskrifts artikel:
Bekymrende fund: CAR-T-celleterapi kan med stor sandsynlighed føre til udvikling af sekundær kræft