Danske lymfekræftpatienter har ikke adgang til de seneste 20 års behandlings-gennembrud

Den mest dødelige form for lymfekræft er diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). De seneste år er der imidlertid kommet en række revolutionerende behandlinger, som har et potentiale for helbredelse på op til 35-40 procent. Men ingen af behandlingerne er godkendt af Medicinrådet, og de danske læger og patienter må frustrerede se, at patienter i udlandet kan få behandlingerne som standard. 

I 2019 besluttede Medicinrådet at afvise CAR-T-celleterapierne Kymriah og Yescarta som mulige standardbehandlinger i tredje linje til patienter med tilbagefald af DLBCL eller en DLBCL, som ikke længere reagerer på behandling. Det var de første i en række af afvisninger af nye gennembrud til DLBCL. De afviste behandlinger har det til fælles, at de er dyre. Men de har også det til fælles, at man i langt de fleste af de lande, vi i Danmark plejer at sammenligne os med, har vurderet, at behandlingerne er prisen værd.

De gentagne afvisninger vækker frustration og bekymring hos flere af landets læger, blandt andet professor Martin Hutchings, leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet. 

”Når vi herhjemme bliver ved med at nægte patienterne adgang til nye behandlingsfremskridt, så er slutresultatet unægtelig, at der er meget stor forskel på, hvilke standardbehandlinger danske patienter har adgang til, og hvilke standardbehandlinger patienterne i vores nabolande har adgang til. Og vi taler ikke om ét eller to lægemidler – nej, vi taler om en hel håndfuld af meget effektive behandlingsgennembrud,” siger han.

”Det er ikke mit mål at kritisere de enkelte beslutninger, som Medicinrådet har truffet. Jeg har ikke forstand på samfundsøkonomi og kan ikke udtale mig kvalificeret om de cost-benefit-analyser, rådet har lavet. Men jeg kan konstatere, at der nu er en lang række af svært effektive behandlinger – som adresserer nogle helt åbenlyse unmet needs –, som danske patienter fortsat ikke har adgang til. Og det bekymrer mig.”

Bedre at være patient i Sverige

Martin Hutchings står ikke alene med sin bekymring – langt fra. Én af de andre læger, der deler hans frustration, er Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG) og professor ved hæmatologisk afdeling på Aalborg Universitetshospital.

”Det er en frustration, vi har haft igennem en længere periode. Den kulminerer i de her år, fordi det nu er så åbenlyst, at danske patienter ikke har de samme muligheder, som patienter i Skandinavien og store dele af resten af Europa. Det gælder vel og mærke også patienter i lande, som har et ringere sundhedsvæsen og færre midler at gøre godt med, end vi har i Danmark. Det undrer og frustrerer os, at vi er nået hertil,” siger han. 

"For patienter, der går igennem flere linjer behandling, er det sandsynligvis bedre at være patient i for eksempel England eller Sverige, end det er at være patient i Danmark. Det er ikke i orden.”

Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG), fortæller, at lægerne undrer sig over, at danske patienter ikke har de samme muligheder, som patienter i Skandinavien og store dele af resten af Europa.

Fagudvalgsmedlem: Det var næppe det, politikerne ønskede

Jakob Madsen, cheflæge på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) har også sine bekymringer. Han slår fast, at han ser det som en præmis og en nødvendighed at have et organ som Medicinrådet, hvis raison d’être er sikre, at ressourcerne i det danske sundhedsvæsen prioriteres objektivt og på en fornuftig måde. 

”Når det er sagt, så står vi i dag et sted, som jeg ikke havde forudset. Medicinrådets arbejdsmetode har ændret sig over årene. Nogle af de problemer, der var i starten med forskellige økonomiske rammer for forskellige diagnoser, er løst, men de krav, der stilles til data og evidens, som skal være til stede for, at en behandling kan blåstemples i fagudvalget, er så høje, at man må forvente, at selv effektive  behandlinger risikerer at blive taget i brug med forsinkelse i forhold til andre lande,” siger han. 

”Det ikke optimalt, og jeg forestiller mig ikke, at det var det, der var intentionen fra politisk side, da man oprettede Medicinrådet.”  

Jakob Madsen er medlem af Medicinrådets fagudvalg vedrørende lymfekræft, og han kender derfor processerne og arbejdsvilkårene i fagudvalgene indefra.

Jakob Madsen, cheflæge på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS), forestiller sig ikke, at politikerne ved Medicinrådets oprettelse havde til intention, at selv effektive  behandlinger risikerer at blive taget i brug i Danmark med forsinkelse i forhold til andre lande.

Stilstand de seneste 20 år

DLBCL er den mest almindelig form for Non-Hodgkin lymfom (NHL), og i Danmark diagnosticeres der cirka 500 nye tilfælde af sygdommen hvert år. Det estimeres, at op imod en femtedel af patienter med DLBCL får forværring, selv om de behandles med primærbehandlingen med kemoimmunterapi, og det er disse patienter, hvis behandlingsmuligheder i dag er begrænsede.

De nyeste vejledninger fra Dansk Lymfom Gruppe fortæller, at ældre patienter, der oplever et tilbagefald af DLBCL og ellers ikke har alvorlige helbredsmæssige problemer, bør modtage højdosis stamcellebehandling. Hvor denne stamcellebehandling ikke er en mulighed, er der ingen klare anbefalinger til, hvilken anden behandling der skal følges. For patienter, som ikke kan få stamcellebehandlingen, er der mulighed for at deltage i igangværende forsøg eller få en slags kemobehandling, hvis deres generelle helbred er godt.

”Patienter med diffust storcellet B-cellelymfom udgør den største lymfomgruppe, og B-celle lymfomsygdomme er stadig den mest dødelige lymfomsygdom, vi har. Der er sket rigtig meget inden for behandlingen af relaps og refraktær sygdom de seneste ti år, og det til trods har danske patienter ikke fået adgang til nogen reelle nye behandlingsfremskridt, siden vi fik rituximab for 20 år siden,” siger Martin Hutchings.

"Der er sket rigtig meget inden for behandlingen af relaps og refraktær sygdom de seneste ti år, og det til trods har danske patienter ikke fået adgang til nogen reelle nye behandlingsfremskridt, siden vi fik rituximab for 20 år siden,” siger Martin Hutchings.

Thomas Stauffer Larsen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital, ser på de senere års dødvande med stor alvor.

”Vi står i en situation, hvor vi fra tid til anden sender en relaps-patient (patient med tilbagefald, red.) til eksperimentel behandling – nogle gange helt tidlig fase 1A-behandling med usikkerhed for dosering –, hvor man i landende omkring os har standardtilbud med et potentiale for helbredelse, der ligger helt oppe i omegnen af 35-40 procent. Det giver anledning til refleksion; det gør det,” siger han. 

Judit Meszaros Jørgensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital og tidligere formand for Dansk Lymfom Gruppe tøver ikke med at sige, at udviklingen vækker en meget stærk bekymring hos hende. 

”Vores andenlinjebehandling i Danmark svarer ikke til de internationale guidelines, og i tredje linje har vi slet ikke nogen standardtilbud, mens man i de fleste af de lande, vi normalt sammenligner os med, i de senere år har fået en del effektive tilbud. Det vil utvivlsomt komme til at afspejle sig i overlevelsen på sigt,” siger Judit Meszaros Jørgensen.

Overlevelse er én ting. Livskvalitet er, ifølge Judit Meszaros Jørgensen, et andet – og meget vigtigt parameter –, når vi taler kvalitet i et behandlingsforløb. Lymfompatienter, som får én eller to linjer behandling og bliver sygdomsfri herefter, slipper oftest uden alvorlige senfølger. Helt anderledes forholder det sig for patienter, som går igennem tre eller flere linjer med traditionel kemoterapi.

”Patienterne bliver slidte og får mange bivirkninger og senfølger til behandlingerne. De kan få skader på blandt andet hjertet, lungerne og nyrerne og nogle rammes af sekundær cancer. De får måske et eller to år mere at leve i, men det er som oftest tid, hvor de er bundet til sygehuset og har en dårlig livskvalitet. CAR-T-celleterapi har stort set ingen sentoksicitet. Det er med til at understrege, hvorfor det er så vigtigt, at vi kan tilbyde patienterne de bedst mulige behandlinger, så tidligt som muligt i forløbet,” siger Judit Meszaros Jørgensen.   

Perler på snor

Indenfor de seneste ti år har både de amerikanske og europæiske lægemiddelmyndigheder godkendt flere nye behandlinger til DLBCL. Disse behandlinger inkluderer en række forskellige lægemidler og terapier. En af dem, kaldet Breyanzi, blev endda godkendt i Europa tidligere i år.

Det gælder Polivy (polatuzumab vedotin) plus rituximab og bendamustin (R-benda), antistoffet Minjuvi (tafasitamab) plus lenalidomid til patienter, der ikke er egnede til autolog stamcelletransplantation samt tre CAR-T-celleterapier, hvoraf den ene, Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) i juni i år blev godkendt i anden linje til markedsføring i Europa. De nævnte behandlinger er alle blevet afvist i Medicinrådet; bortset fra Breyanzi, som de endnu ikke har taget stilling til.  Ydermere har Medicinrådet i juni afvist polatuzumab vedotin plus rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin og prednison (R-CHP) som førstelinjebehandling til DLBCL.

”Behandlingskvaliteten herhjemme er mest udfordret i relaps-situationen, hvor vi efter anden linje reelt ikke kan tilbyde patienterne andet end kemoterapi, best supportive care eller ingenting. Men med Medicinrådets seneste afvisning af polatuzumab vedotin i første linje står vi i en situation, hvor vores førstelinjetilbud reelt set heller ikke længere matcher internationale standarder,” siger Judit Meszaros Jørgensen.    

Fælles for Medicinrådets afslag er, at rådet begrunder dem med, at der ikke er et rimeligt forhold mellem behandlingernes kliniske merværdi og omkostningerne ved behandlingerne sammenlignet med bedste tilgængelige behandling. Desuden argumenterer rådet for, at datagrundlaget for både tafasitamab plus lenalidomid og polatuzumab vedotin plus R-benda er for usikkert til, at rådet reelt kan vurdere behandlingernes effekt og sikkerhed i en dansk kontekst.

At Medicinrådet når frem til, at benefit-risk-forholdet ved en ny behandling ikke står mål med den udgift, der er forbundet med at tage behandlingen i brug, er, ifølge Martin Hutchings, ”fair” og ikke noget, han som fagekspert har nok indsigt i til at gå i rette med. Men at rådet anfægter den benefit-risk-vurdering, som FDA og EMA har foretaget, det er svært at tage alvorligt, mener han.

”Når FDA og EMA har vurderet, at studiedata er gode nok til, at en behandling kan blive anbefalet til markedsføring, så er det min klare holdning, at vi har at gøre med en benefit-risk-assessment, der er meget solid. Jeg har stor tillid til de vurderinger, der foretages i FDA og EMA. Så det eneste, der bør stå tilbage, er, om vi i Danmark har råd til at betale dét, det koster,” siger Martin Hutchings.

Det er Tarec Christoffer El-Galaly enig i.

”I Danmark går vi tilsyneladende enegang i vores analyse af evidens. Selvfølgelig skal man ikke blindt følge efter andre, men det ville være mærkeligt, hvis vi var det eneste land, som havde fat i den lange ende. Det er et fair argument, hvis samfundet ikke kan eller vil betale det, behandlingerne koster – men man skal være åbent omkring konsekvenserne for patientbehandlingen, og man skal passe på med at så tvivl om evidensen, da det virker unødvendigt,” siger han.

Effektiviteten af de nye behandlinger er vurderet på højt fagligt niveau på europæisk basis og tiden hvor man kan læne sig op af store fase III-studier med standardbehandlinger, som er ens med alle landes praksis er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, forbi – og det bliver formentlig endnu mere komplekst i fremtiden.

”Vi er et lille land, og vi risikerer, at firmaerne i fremtiden går uden om os, når de skal markedsføre nye behandlinger. Vores historik vidner jo om, at det ikke nødvendigvis kan betale sig at bruge tid og ressourcer på at søge i Danmark. Selvfølgelig skal vi stille rimelige krav til firmaerne, men det må ikke være så besværligt at komme igennem med nye behandlinger, at vi er det sidste lande de skæver til, når de skal lancere nye behandlinger – for i sidste ende er det patienterne, som betaler prisen for manglen på lægemidler.” 

Thomas Stauffer Larsen tilslutter sig sine kolleger.

”Vi står helt alene i Vesteuropa og i Skandinavien med vores tolkning af data. Det gør det svært ikke at få fornemmelsen af, at rådet pakker deres afvisninger ind i argumenter om dårlig datakvalitet og mangelfulde studiedesigns i stedet for at sige det, som det er. Og hvis det handler om, at man hellere vil give 25 patienter en ny hofte i stedet for at give én patient en CAR-T-behandling, så er det jo den diskussion vi må have ude i det åbne,” siger han.   

Manglende adgang skaber frustration

Tafasitamab og polatuzumab vedotin er, ifølge Martin Hutchings, sikre og effektive behandlinger med flotte responsrater, men dér, hvor det for alvor gør ondt at bevidne danske patienters manglende adgang, det er i forhold til CAR-T-celleterapierne, siger han.

”CAR-T-celleterapierne har vist bragende effekt i anden og tredje linje, og som noget nyt begynder vi at se PFS-kurver (PFS er periode uden forværring, red.), der mere end antyder, at de har et kurativt potentiale for nogle patienter. CAR-T er tilgængeligt i tredje linje i næsten alle de lande, vi normalt sammenligner os med. Og flere lande har nu godkendt CAR-T til reimbursement i anden linje. Vi halter håbløst bagefter herhjemme.” 

De hæmatologiske afdelinger har mulighed for at ansøge de regionale lægemiddelkomitéer om lov til at behandle en patient med et lægemiddel eller en behandling, der er blevet afvist i Medicinrådet, hvis afdelingen kan argumentere for, hvorfor det er relevant for den givne patient. Judit Meszaros Jørgensen fortæller, at de i Aarhus sidste år søgte om lov til at behandle lymfompatienter med CAR-T-celleterapi en håndfuld gange, men at alle ansøgninger blev mødt med et afslag.

”Alle de patienter, vi har søgt om tilladelse til at behandle med CAR-T, er døde i dag. CAR-T var deres eneste mulighed. Diffust storcellet B-cellelymfom er en aggressiv lymfom-form – og patienterne dør, hvis ikke de får virksom behandling. Det er en meget trist situation at stå i som læge,” siger hun. 

Thomas Stauffer Larsen genkender den beskrivelse Judit Meszaros Jørgensen giver.

”Døren er hermetisk lukket, når det kommer til CAR-T. Indtil nu er der ikke givet én eneste tilladelse til at behandle en lymfompatient med CAR-T. Jeg antager, at man er bange for at underminere Medicinrådet, hvis man åbner op for individuelle tilladelser,” siger han. 

Thomas Stauffer Larsen påpeger, at det strider imod Folketingets syvende princip for prioritering af dyr sygehusmedicin, der blandt siger, at ”det skal være muligt ud fra en konkret lægefaglig vurdering at behandle med lægemidler, som er afvist til standardbehandling”. 

Rigshospitalet tilbyder aktuelt CAR-T-celleterapi til patienter med akut lymfatisk leukæmi (ALL) og Non-Hodgkin Lymfom i et protokolleret studie). For nuværende er det den eneste mulighed danske patienter med tilbagefald efter lymfom har for at få CAR-T-celleterapi i Danmark. Patienterne tilbydes det eksperimentelle CAR-T-produkt DK-CLIC-1901, som endnu ikke er godkendt til behandling nogen steder i verden. Ganske få danske patienter med tilbagefald efter DLBCL har modtaget selvbetalt behandling med CAR-T-celleterapi i udlandet. 

En forsigtig optimisme

Af Medicinrådets oversigt over igangværende vurderinger fremgår det, at rådet nu er i gang med at revurdere ibrugtagningen af CAR-T-celleterapierne Breyanzi (tisa-cel) og Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til DLBCL i tredje linje og axi-cel til DLBCL i anden linje. Det fremgår ikke, hvornår rådet forventer, at de to revurderinger er klar. Det oplyses til gengæld, at rådet forventer, at vurderingen af axi-cel i anden linje ville have ligget klar d. 23. april i år – men vurderingen foreligger altså endnu ikke.

”Jeg har svært ved at forestille mig, at Medicinrådet endnu en gang vender tommelfingeren nedad. Alle vores Skandinaviske nabolande har ibrugtaget CAR-T-celleterapier i tredje linje og flere danske afdelinger er aktuelt kvalificerede til at gå i gang. Jeg tillader mig at være forsigtig optimistisk. Men historikken taget i betragtning føler jeg mig ikke sikker på noget,” siger Thomas Stauffer Larsen.   

Dilemmaet ved lymfomsygdomme er, ifølge Thomas Stauffer Larsen, at den standardbehandling, der aktuelt tilbydes i tredje linje er billig. Det står i kontrast til andre hæmatologiske diagnoser, hvor der allerede er etableret dyre behandlinger, når der sker tilbagefald.

”Det betyder, at de nye behandlinger skal kunne demonstrere en meget stor klinisk merværdi, hvis effekten skal opveje det markante spring i pris, der vil være i forhold til de nuværende tilbud. Indtil videre har det jo tilsyneladende betydet, at alle nye behandlinger til lymfom ikke klarer ’cuttet’. Jeg kan da godt skæve misundeligt til de diagnoseområder, hvor dyre terapier allerede er etableret, for eksempel inden for myelomatose,” siger Thomas Stauffer Larsen.

Politikernes ansvar

Det er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, som læge let at male sig selv op et sted, hvor man retter al sin frustration mod Medicinrådet, men det er ikke dér den bør lande, siger han.

”Medicinrådet er sat i verden for at prioritere og forhindre, at udgifterne til medicin stikker af. Så rådet gør jo i og for sig bare det, det er sat i verden til inden for de rammer, det har fået udstukket. Udfordringerne skal løses på et andet niveau. Det bør være politikerne i Folketinget, der åbner op for prioriteringsdiskussionen og ser på, om rammerne for rådets arbejde skal ændres.” 

”Det nytter ikke, at vi bliver ved med at foretage små nålestiks-manøvre hver gang en ny behandling bliver afvist i Medicinrådet. Det her er et større strukturelt problem, som kræver, at politikerne tør foretage ret markante ændringer i sundhedsvæsenet. Problemet forsvinder ikke af sig selv.” 

DLBCL i Danmark – incidens og behandling

DLBCL er den mest almindelig form for Non-Hodgkin lymfom (NHL), og i Danmark diagnosticeres der cirka 500 nye tilfælde af sygdommen hvert år.

Langt hovedparten af disse får R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin og prednison) som primær behandling. R-CHOP har været standard førstelinjebehandling til DLBCL siden 2003, hvor den erstattede CHOP. Tilføjelsen af anti-CD20-antistoffet rituximab til CHOP har forbedret den progressionsfrie såvel som den samlede overlevelse signifikant for patientgruppen, og i dag bliver cirka 60 procent af patienterne helbredt af den primære behandling, mens flere opnår langvarig sygdomskontrol.

Oversigt over nye behandlinger til DLBCL i Norden

Tabellen er udarbejdet på baggrund af oplysninger fra Medicinrådet i Danmark, Rådet för nya terapier (NT-rådet) i Sverige og Beslutningsforum i Norge.