Kan måling af cirkulerende tumorDNA (ctDNA) bruges til at finde ud af, hvem der kan spares for operation, når der efter polypfjernelse ved koloskopi tilfældigt bliver fundet tidlig tarmkræft?

Det vil en gruppe danske forskere forsøge at svare på i et nationalt, multidisciplinært investigator‐initieret forskningsprojekt, der er støttet med 200.000 kr. af DCCC (Danish Comprehensive Cancer Center).

”Lige nu går vi med livrem og seler og opererer alt for mange. Håbet er, at vi i fremtiden kan operere de rigtige og samtidig ikke slipper for mange gennem nettet, som skulle have være opereret. Vi håber, at vi ved at bruge ctDNA kan spare omkring 100 patienter om året for at få fjernet et stykke af deres tarm,” siger en af initiativtagerne til projektet Mads Falk Klein, ph.d., lektor, Kirurgisk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital.

Inspirationen til projektet kommer blandt andet fra IMPROVE-studierne, hvor danske forskere undersøger, om markører i blodet kan vise, om tarmkræftpatienter har tilbagefald efter behandling. I det nye projekt vil Mads Falk Klein og det øvrige forskerhold bruge ctDNA-teknikken til de situationer, hvor der tilfældigt findes kræft, når patienter får fjernet polypper i forbindelse med koloskopi (kikkertundersøgelse af tarmen).

Det er en patientgruppe, hvor man ikke har brugt ctDNA før, fordi patienterne har så minimale mængder tumor-DNA i cirkulation i blodet, at det først er nu, at teknikkerne er gode nok til, at man kan måle det.

”Der kommer flere og flere af disse patienter, som følge af at vi startede tarmkræftscreening for nogle år siden. Derfor får flere og flere fjernet en lille polyp, som man ikke tror, der er kræft i, men som kan vise sig at være tidlig tarmkræft. Det rejser det kliniske dilemma, om patienterne er færdigbehandlede med polypfjernelse, eller om de skal have fjernet et stykke tarm – såkaldt tarmresektion,” siger Mads Falk Klein.

Som det er i dag, træffes beslutningen om tarmresektion ud fra en histologisk undersøgelse af polyppen, hvor der kigges efter forskellige karakteristika og risikofaktorer, primært i forhold til om kræften tænkes at have spredt sig til lymfeknuderne. Selv de patienter, der er i høj risiko for at have spredning til lymfeknuderne, har dog max 15-20 procent risiko for at have rester af kræft tilbage.

”Hos omkring 80 procent af alle dem, vi tilbyder operation, er der ikke mere sygdom. Men vi udsætter dem alligevel for det kirurgiske indgreb, fordi vi ikke kan være sikre på, om der er mere kræft eller ej. Tit tror vi ikke, at der er mere, men polyppen kan være fjernet på en måde, så vi ikke rigtigt kan udtale os om risikofaktorerne. Det er vedtaget i vores retningslinjer, at det er en risikofaktor i sig selv, hvis man ikke kan vurdere, om der er risikofaktorer eller ej,” siger Mads Falk Klein.

Ekstra følsom metode

Første skridt for Mads Falk Klein og resten af forskerholdet er at lave et pilotstudie for at se, om målemetoden er følsom nok. De vil gøre brug af en ekstra følsom metode, kaldet MRDetect, som Claus Lindbjerg Andersen fra Molekylær Medicinsk Afdeling (MOMA) på Aarhus Universitetshospital har været med til at udvikle.

”Udfordringen med ctDNA er, at der skal noget tumorvolumen til for, at man kan måle det. Nogle af de berørte patienter har måske kun en enkelt lymfeknude med tumor-DNA i. Det er en meget lille mængde sygdom at måle på. Så i første omgang vil vi finde ud af, om MRDetect kan finde dem, der har restsygdom præcist nok til, at vi kan bruge metoden,” siger Mads Falk Klein.

Fordelen ved MRDetect er, at den gør brug af helgenomsekventering, hvor den enkelte patients primærtumor bliver sekventeret, og der derfra ledes efter titusindvis af tarmkræftspecifikke tumormutationer i blodet. I de tidligere metoder har man udvalgt og ledt efter op til 16 mutationer.

”Vi udnytter, at vi kan lede efter nærmest alle de mutationer, der er i tumor, og dermed øge følsomheden i forhold til at finde de tumorrester, der cirkulerer. Det er personlig medicin på den måde, at det er præcis den enkeltes patients tumormutationer, vi leder efter. Det øger følsomheden yderligere, at man ved præcis, hvordan den ser ud,” siger Mads Falk Klein.

I pilotprojektet vil forskerne tage blodprøver før og efter operation på omkring 70 patienter, som bliver henvist til tarmresektion efter de nuværende retningslinjer, og se, om de via ctDNA-måling kan finde eventuel restsygdom.

Forventningen er, at omkring ti ud af de 70 patienter vil have restsygdom, og håbet er at kunne identificere syv ud af de ti ved hjælp af ctDNA. Hvis metoden er følsom nok til det, går forskerne videre med et randomiseret studie, hvor der forventeligt skal deltage omkring 500 patienter. Her randomiseres patienterne til beslutning om operation eller ej på baggrund af enten ctDNA eller de nuværende kriterier. På dem måde vil forskerne finde ud af, om det er lige så sikkert at bruge ctDNA som den nuværende metode.

”Vi håber først og fremmest, at vi kan finde dem, der har noget sygdom tilbage, og at vi på den måde kan sikre, at vi opererer de rigtige og ikke udsætter patienterne for unødig stor kirurgi,” siger Mads Falk Klein.

Vil spare 100 om året for operation

Tarmresektionen foregår for det meste uden komplikationer og uden de store langtidsfølger, oplyser Mads Falk Klein. Nogle gange drejer det sig dog om en polyp i endetarmen, hvor fjernelsen af tarmen medfører en risiko for enten midlertidig stomi – hvilket næsten alle patienter får – eller permanent stomi. Patienterne kan også få senfølger i form af ikke at kunne holde på afføringen eller at skulle rende på toilettet hele tiden.

”Tarmresektion er et omfattende indgreb, og det kan nogle gange virke voldsomt, f.eks. på ældre mennesker med komorbiditet, at skulle kastes ud i det. Derfor vil det være en kæmpe fordel, hvis vi kan bruge ctDNA til at komme med et kvalificeret byd på, om der er sygdom tilbage eller ej. Så kan vi sige til folk med sikkerhed, at der er mere kræft, og de derfor skal opereres, eller de kan slippe for at skulle udsættes for et kirurgisk indgreb, fordi der ikke er mere sygdom,” siger Mads Falk Klein.

Hos cirka 300 patienter om året i Danmark er risikoen for kræftrester så lille, at de ikke behøver en tarmresektion. For omkring 150 om året følges polypfjernelsen op med en tarmresektion. Enten fordi der er risikofaktorer, der gør, at man er bange for lymfeknudespredning, eller fordi man kan se på polypfjernelsen, at der sidder celler i kanten, og man derfor skal ind og fjerne mere. Kun 15-20 procent af de 150 årlige patienter har imidlertid restsygdom.

”Det vil sige, at man kunne spare omkring 100 mennesker om året for tarmresektion – med alle de risici for både komplikationer og død, som er forbundet med det,” siger Mads Falk Klein.

Der vil også være en del penge at spare ved at kunne undlade at operere så mange, påpeger Mads Falk Klein. Han anslår, at det koster i omegnen af 100-150.000 kr. per operation.

”Det foregår på en operationsstue med avanceret udstyr, som i sig selv koster 30.000 kr. at bruge. Hertil kommer indlæggelse i et par dage, komplikationer osv., samt opfølgning og de senkomplikationer, som kan komme. Så hvis vi kan spare 100 patienter om året, vil det kunne mærkes,” siger Mads Falk Klein.

Planen er, at pilotprojektet startes op i sensommeren, og at resultaterne er klar et-halvandet år efter.

AAD: Bimekuzumab til behandling af psoriasis giver efter et lille år 67 procent af patienterne helt udslætfri hud.

Behandlingen er netop blevet sammenlignet med det tilsvarende præparat secukinimab i et fase III-studie, og hvor bimekuzumab viser bedst reduktion af hudsymptomer - dog ikke helt uden bivirkninger.

Fase III-studiet BE RADIANT blev i weekenden præsenteret på AAD VMX 2021, og det er første gang, at bimekizumab, som hæmmer både IL-17A og IL-17F og TNF, bliver sammenlignet med et præparat, der som secukinumab alene hæmmer IL-17A.

“De positive resultater af studiet bekræfter den hurtighed, dybde og holdbarhed i effekt af bimekizumab, som man har set med brug af midlet i tidligere fase III-studier. Desuden slår resultaterne fast, at blokering af både IL-17A og IL-17F undertrykker inflammation bedre hos patienter med moderat til svær psoriasis end hæmning af IL-17A alene,” lød det fra studiets førsteforfatter, Kristian Reich, MD og professor i dermatologi ved University Medical Center Hamburg-Eppendorf i Hamborg, Tyskland, da han præsenterede data på kongressen.

BE RADIANT omfattede 750 voksne psoriasis patienter. Baseline Psoriasis Area og Severity Index (PASI) scoren var ca. 20 point både i gruppen, der fik bimekizumab og den, der fik secukinumab. Efter fire måneder havde 61,7 procent af patienterne på bimekizumab mod 48,9 procent af dem på secukinumab fuldstændig klar hud og altså en PASI-score på 100. Efter 48 uger opnåede 67 procent af patienterne på bimekizumab PASI 100 mod 46,2 procent i secukinumab-gruppen.

Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var lige under 6 pct. i begge grupper. Som i tidligere studier var trøske imidlertid et problem. Det forekom her hos 19,3 procent af deltagerne i studiet.

Overgår også adalimumab

Bimekizumab har i et tidligere studie også vist sig mere effektivt end præparatet ustekinumab. Og i endnu et studie, BE SURE, som også netop er blevet præsenteret på AAD VMX 2021, overgik bimekizumab også adalimumab - en TNF-hæmmer - i behandling af moderat til svær psoriasis.

Her opnåede patienterne på bimekizumab en signifikant højere PASI 90 og PASI 100 samt klar hud efter 16 uger, sammenlignet med adalimumab - effekter som varede ved i op til et år.

I kommentarerne til dette studie lød det efterfølgende, at bimekizumab synes mere effektiv end de nuværende behandlingsmuligheder, mens det store spørgsmål er sikkerheden. De 10-20 pct. af patienterne, som ifølge flere af studierne, får trøske, er en meget højere andel end set ved andre behandlinger. Det bør dog være en håndterbar bivirkning, lød vurderingerne fra dermatologer.

Bimekizumab er lige nu under vurdering af både det europæiske EMA og det amerikanske FDA, og medicinalfirmaet bag, belgiske UCB Pharma, er også i gang med fase 3 forsøg for at evaluere midlet til behandling af psoriasisgigt, non-radiografisk inflammatorisk aksial spondylartritis (axSpA), ankyloserende spondylitis (AS) og hidradenitits suppurativa (HS).

AAD: Der er godt nyt til patienter med moderat til svær atopisk eksem (AD).  Resultater fra fase III-studierne ECZTRA 1, 2 og 3 viser nemlig, at JAK-hæmmeren tralokinumab i kombination med steroidcreme forbedrer både sygdommens sværhedsgrad og symptomer og patienternes livskvalitet.

“I øjeblikket er der kun én biologisk behandling tilgængelig for patienter med moderat til svær atopisk dermatitis, som ofte oplever at leve i årtier uden at have kontrol med deres sygdom. Ikke mindst på den baggrund ser vi frem til at kunne gøre tralokinumab tilgængelig for patienter og sundhedspersonale, som efterspørger yderligere behandlingstilbud,” siger Jörg Möller, Executive Vice President, R&D, LEO Pharma, som er virksomheden bag lægemidlet.

Tralokinumab binder sig specifikt til IL-13 cytokinet, som er en nøglefaktor i udvikling af atopisk dermatitis og deraf afledte symptomer. Behandlingen er undersøgt i tre fase III-studierne ECZTRA 1, 2 og 3, som rummer data fra mere end 1.900 voksne patienter med moderat til svær atopisk dermatitis. I alle tre studier fik deltagerne tralokinumab 300 mg administreret hver anden uge (i ECZTRA 3 i kombinationsbehandling med topikale kortikosteroider). Og i alle tre studier blev de primære endepunkter mødt ved uge 16 målt ud fra fra ’Investigator Global Assessment score of almost clear skin’ (IGA 0/1) og mindst 75 procent forbedring i det såkaldte ’Eczema Area and Severity Index score (EASI-75). Sekundære endepunkter blev ligeledes mødt ved behandling med tralokinumab sammen med topikale kortikosteroider efter 32 uger.

Resultater fra ECZTRA 1 bliver præsenteret på den virtuelle AAD-kongres 2021 af Emma Guttman-Yassky fra Mount Sinai Hospital i New York, USA,  en af de primære forskere bag studierne.

ECZTRA 3-studiet viste, at flere patienter, som blev behandlet med tralokinumab, nåede en IGA-score på 0/1 (klar eller næsten klar hud) i forholdet 38,9 mod 26,2 pct. i forhold til patienter i plecebobehandling. Målt med EASI-score oplevede 56 pct. mod 35,7 pct. af patienterne på henholdsvis tralokinumab og placebo en forbedring i sygdommens sværhedsgrad.

Desuden fandt man i ECZTRA 3, at AD-patienterne oplevede færre symptomer, mindre kløe, fik en bedre livskvalitet og havde behov for mindre brug af steroidcreme. Forbedringerne viste sig allerede efter to-tre ugers behandling og holdt sig for 90 procent af patienternes vedkommende sig i yderligere 16 uger ud over forsøgsperioden, altså i alt 32 uger.

De mest almindelige bivirkninger, der blev observeret i studiet, var forkølelse og øjenbetændelse.

Studie igang med børn og unge

I øjeblikket er anti-IL-4-receptoren dupilumab det eneste biologiske stof, der er godkendt til patienter med moderat til svær AD, og det anbefales som alternativ til systemisk immunhæmmende behandling. Der er således begrænsede alternative behandlingsmuligheder til de hårdest ramte AD-patienter, og derfor et betydeligt udækket behov for yderligere målrettede systemiske eller biologiske behandlinger med holdbar effektivitet og forbedrede sikkerhedsprofiler. Og ifølge LEO Pharma, imødekommer det tralokinumab - forudsat det godkendes - altså dette behov.

Overlæge ved Dermatologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital Mette Deleuran er enig. Sammen med det allerede godkendte dupilumab og en anden biologisk behandling på vej til godkendelse, lebrikizumab, og desuden en række JAK/STAT-hæmmere, som også er på vej, er tralokinumab en kærkommen behandlingsmulighed.  

“Psoriasispatienter har jo fået effektive behandlinger i mange år, men det er først nu det rykker inden for AD med dupilumab, og det er rigtig positivt, at der er så mange nye behandlinger på vej, som kan gavne de svære AD-patienter,” siger hun.

Præcis hvilken rolle tralokinumab kommer til at spille i behandlingen af moderat til svær AD, tør hun ikke spå om. Dupilumap blokerer både IL4 og IL13, mens tralokinumab er en mere selektiv behandling, der kun rammer IL13, men hvordan de to behandlinger adskiller sig fra hinanden i klinikken, ved man endnu ikke.

"Det er en ny lovende behandling, som ser ud til at være effektiv hos nogle patienter, og som ser ud til at have en langvarig effekt, så dem, der har god effekt vil have det længe, men det er svært at sige, præcis hvordan behandlingen skiller sig ud. Måske er der lidt færre der får øjengener ved tralokinumab end ved dupilumab, så det kan være en fordel, hvis det holder i klinikken. Det vil tiden vise," siger Mette Deleuran. 

Jörg Möller fortæller, at selskabet lige nu er i gang med at gennemføre det kliniske studie ECZTEND, der er et ’open-label extension’ studie over 268 uger, hvor man undersøger langtidseffekt og -sikkerhed for tralokinumab 300 mg med dosis hver anden uge for patienter, som har deltaget i de tidligere studier. Samtidig er man i gang med studiet ECZTRA 6, der evaluerer sikkerhed og effekt for behandling med tralokinumab monoterapi for patienter i aldersgruppen 12-17, som er blevet diagnosticeret med moderat til svær atopisk dermatitis. Det er et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, multinationalt studie over 52 uger, som startede i 2018.

I øvrigt har LEO Pharma de senere år arbejdet for systematisk at kunne lancere et nyt innovativt lægemiddel til behandling af hudsygdomme hvert andet til tredje år frem mod 2030. 

Ved hjerteanfald hos unge voksne fordobles risikoen for død hos de, som samtidig har systemiske, inflammatoriske tilstande som psoriasis, lupus eller leddegigt.

Det viser en undersøgelse, som netop er offentliggjort European Journal of Preventive Cardiology.

Mindst to procent af befolkningen på verdensplan lider af systemiske inflammatoriske sygdomme, som ofte påvirker flere organsystemer samtidigt. Der er især tale om psoriasis, leddegigt og lupus. Inflammatoriske tilstande kan forekomme i alle aldre, men debut er ofte, når man er ung, voksen.

Personer med systemiske inflammatoriske sygdomme har en øget risiko for hjerteanfald, og nu har forskere for første gang undersøgt hyppigheden af ​​inflammatorisk sygdom hos unge hjerte-anfalds-patienter.

I studiet anvender forskerne data fra YOUNG-MI-registreringsdatabasen. De ser på patienter, der havde et hjerteanfald i alderen 50 eller derunder mellem 2000 og 2016, og som alle blev behandlet på Massachusetts General Hospital og Brigham and Womens’ Hospital i Boston. Forskerne identificerede patienter med systemiske inflammatoriske sygdomme og sammenlignede dem med hjerte-anfalds-patienter uden disse tilstande. Blandt 2.097 hjerte-anfalds-patienter i alderen 50 eller derunder havde 53 (2,5 procent) en inflammatorisk sygdom. Psoriasis var den mest almindelige (64 procent) efterfulgt af lupus (23 procent), leddegigt (ni procent) og andre tilstande (fire procent). Hovedparten af patienter med inflammatoriske sygdomme var kvinder. Patienter med inflammatoriske sygdomme var også mere tilbøjelige til at have forhøjet blodtryk, men havde forhøjet kolesterol og diabetes på niveau med patienter uden inflammatoriske sygdomme.

Ved en medianopfølgning på 11,2 år var patienter med inflammatoriske tilstande næsten i dobbelt så høj risiko for at dø sammenlignet med dem uden inflammatoriske tilstande.

Forskerne sammenlignede derefter døds-incidensen hos de 53 patienter med inflammatoriske sygdomme med en delpopulation på 138 patienter uden inflammatoriske tilstande. De to grupper blev matchet efter alder, køn og kardiovaskulære risikofaktorer - herunder diabetes, fedme, rygning, forhøjet blodtryk og højt kolesteroltal. Patienter med inflammatoriske sygdomme var 2,68 gange mere tilbøjelige til at dø i løbet af den 11,2-årige opfølgning sammenlignet med gruppen uden inflammatoriske tilstande.

Dårligere langsigtet overlevelse

Studiets førsteforfatter Brittany Weber, som er specialist i kardio-reumatologiske sygdomme ved Brigham and Womens’ Hospital og ved Harvard Medical School kommenterer:

”Resultaterne antyder, at den dårligere langsigtede overlevelse hos unge hjerteanfaldspatienter med inflammatoriske sygdomme kan være relateret til inflammationen fremfor højere prævalens af andre kardiovaskulære risikofaktorer. ”

Aspirin og statiner anbefales efter et hjerteanfald, men undersøgelsen viste desuden, at patienter med inflammatoriske tilstande i mindre omfang end patienter uden inflammatoriske sygdomme fik ordineret aspirin og statiner ved udskrivning.

”Det overraskede os. En af årsagerne kan være bekymring over lægemiddelinteraktioner, da disse patienter ofte er i behandling med immun-supprimerende medicin. Da systemiske inflammatoriske sygdomme er sjældne, var kohorten i vores studie ikke stor - og det er derfor også vigtigt at bekræfte vores resultater i andre sammenlignelige studier. ”

Brittany Weber mener desuden, at der er behov for værktøjer til nøjagtigt at forudsige risikoen for et hjerteanfald hos personer med inflammatoriske sygdomme for mere effektivt at kunne målrette forebyggelsesindsatsen med statiner:

"De nuværende værktøjer, der bruges til at fastlægge, hvorvidt en person skal i forebyggende behandling, undervurderer generelt kardiovaskulær risiko hos patienter med systemiske inflammatoriske sygdomme." Weber tilføjer, at personer med inflammatoriske tilstande bør følge de samme råd som den generelle befolkning.

"Livsstil er afgørende. Sund kost, fysisk aktivitet og ingen rygning, samt løbene kontrol af kolesterol, blodtryk og diabetes."

AAN: 85 procent af ikke tidligere behandlede patienter med attakvis multipel sclerose i tidligt stadie havde ingen tegn på sygdomsprogression efter et års behandling med det immunsupprimerende antistofpræparat, Ocrevus (ocrelizumab) i fase IIIb ENSEMBLE-undersøgelsen.

Tidlig behandling af MS og en heraf hurtigt kommende ​​terapeutisk effekt giver langsigtede fordele i forhold til sygdomsudvikling. Og Ifølge fase IIIb ENSEMBLE-studiet, abstrakt 099, som netop er blevet præsenteret på AAN’s virtuelle kongres reagerede behandlingsnaive patienter med RRMS i tidligt stadium i ENSEMBLE konsekvent godt på ocrelizumab-behandling vurderet ud fra kliniske symptomer, MR-scanninger og målte biomarkører.

I ENSEMBLE-studiet fase IIIb, der har til formål at fremskaffe foreløbige data for effekt og sikkerhed efter et års behandling med ocrelizumab af patienter med recidiverende-remitterende multipel sclerose (RRMS) i tidligt stadium, indgår 678 patienter i tidligt stadie mellem 18 og 55 år. 64,6 procent var kvinder, gennemsnitsalderen var 32,4 år, tiden fra diagnosen var gennemsnitligt 0,4 år, tiden fra første MS-symptom var 0.84 år, og 74,6 procent af patienterne havde både attakker og MR aktivitet, fremgår det af abstraktet, som fortsætter: 

”I uge 24 og 48 havde de fleste patienter (91,2% [n / N = 618/678] og 84,8% [n / N = 545/643] ingen tegn på sygdomsaktivitet (NEDA). Justeret ARR i uge 48 var 0,005 (95% CI, 0,003-0,009). EDSS-score (gennemsnit [SD]) forblev stabil ved uge 24 (1,56 [1,04]) og ved uge 48 (1,55 [1,07]). Aldersjusterede serum NfL-niveauer (geometrisk gennemsnit, pg / ml [variationskoefficient]) ved baseline og uge 48 var 10,5 (107,8%) og 4,55 (59,5%) mod 4,12 (36,2%) i aldersmatchede sunde kontrolpatienter. Data for sikkerhed i behandling var desuden i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.”