EAN: CGRP-hæmmeren Aimovig (erenumab) viser konsekvent og vedvarende effekt hos patienter med periodisk migræne i det første langtidsstudie af effekt og sikkerhed ved behandlingen.

Studiet blev præsenteret søndag ved EAN Virtual 2021 af professor Messoud Ashina fra Dansk Hovedpinecenter, Rigshospitalet.

Aimovig, som blev standarbehandling i Danmark for to år side, har i tidligere studier med kortere opfølgning demonstreret en signifikant reduktion af frekvensen af migræne, men langtidsdata har hidtil ikke eksisteret. I det nye open label-opfølgningsstudie har forskerne undersøgt effekt og sikkerhed over en femårig periode, hvor deltagerne efter en 12-ugers placebokontrolleret dobbeltblændet behandlingsperiode fortsatte med at modtage erenumab 70 mg. hver fjerde uge i to år. I alt 383 patienter blev indrulleret i opfølgningsstudiet, og efter to år blev dosis øget til 140 mg hver fjerde uge. 214 patienter gennemførte den femårige periode, og 138 patienter havde effektdata i uge 268, som danner grundlag for denne analyse.

Baseline i studiet var de fire uger, der gik forud for den første behandlingsdag i den femårige periode, og i forhold til baseline opnåede tre ud af fire patienter fem points reduktion i deres HIT-6-score. I gennemsnit reducerede deltagerne antallet af dage med migræne med ti dage om året fra en gennemsnitlig baseline på 59 årlige dage med migræne. 

Der blev ikke observeret nye bivirkninger ved behandlingen, og sikkerheden for de patienter, som blev øget til 140 mg. var sammenlignelig med den, man observerede hos patienter, der fik erenumab 70 mg i den randomiserede fase af studiet.

Aimovig (erenumab) er godkendt i Europa i juni 2018. I Danmark blev behandlingen i april 2019 anbefalet som standardbehandling til nogle af de hårdest ramte migrænikere. Gruppen af patienter, som er kandidater til behandlingen, har hovedpine mindst 15 dage om måneden heraf mindst otte med migræne – og de har tidligere oplevet behandlingssvigt med to andre behandlinger, nemlig et blodtrykssænkende præparat og et middel mod epilepsi.

 Studiet blev i april i år publiceret i tidsskriftet Neurology.

EAN: Immunterapien har revolutioneret onkologien - men autoimmune neurologiske følgevirkninger som for eksempel hjernebetændelse (encefalitis) kan være en konsekvens, som man fremadrettet skal have øget opmærksomhed på, viser dansk studie.

Et hold danske forskere har i et studie (OPR 167) præsenteret ved dette års virtuelle EAN-kongres (European Academy of Neurolog) undersøgt de kliniske og laboratoriemæssige fund ved autoimmun hjernebetændelse (AIE) relateret til behandling med immunterapi (ICPI-AIE). Blandt andet har de søgt at klarlægge, om der er tale om en limbisk encephalitis eller en heterogen tilstand, der involverer ekstralimbiske områder, og hvor neuronal overflade eller intracellulær AIE-antistoffer er til stede.

Baggrunden for studiet, som blev publiceret i tidsskriftet Neurology i maj, 2021, er, at man på Rigshospitalets neurologiske center har behandlet en kvindelig patient for hjernebetændelse. Man fik mistanke om, at tilstanden var udløst af behandling med immunterapi og besluttede sig derfor for at gennemgå litteraturen for lignende tilfælde i perioden 2015 til primo 2020. Det fortæller læge og førsteforfatter på studiet, Vardan Nersesjan:

”Vi endte med en blandet population – nogle med limbisk encefalit og andre med ikke-limbisk encefalit, hvor vi kunne se, at de hyppigst forekommende antistoffer i blodet og i spinalvæsken var intra-neuronale antistoffer – traditionelt associeret med cancer. Vores resultater peger i retning på, at patienterne generelt responderer godt på immunsupprimerende behandling af hjernebetændelsen, men en subgruppe af patienter med tilstedeværelse af intra-neuronale antistoffer responderer dårligt på behandlingen.”

39 studier opfyldte inklusionskriterierne, hvilket i alt førte til en studiepopulation på 54 registrerede ICPI-AIE-patienter. Gennemsnitsalderen var 58,6 år; og 43 procent af dem var kvinder. De mest almindelige kræftformer omfattede melanom (30 procent) og ikke-småcellet lungekræft (tre procent). Hjernemetastaser blev fundet hos 16 patienter (30 procent). Den hyppigst anvendte immunterapi var nivolumab (61 procent). Encefalitis debuterede efter en median på 3,5 behandlings-cyklusser, men tidligere og senere præsentationer var dog også almindelige. Ikke-limbisk AIE var dobbelt så hyppig som limbisk AIE (p <0,05). De mest almindelige laboratorie-abnormiteter inkluderede bitemporal FLAIR læsioner på MR, kontinuerlige langsomme bølger og diffus, lavfrekvent aktivitet på EEG og monocytisk pleocytose på analyse af cerebrospinalvæske. Intra-neuronale antistoffer var hyppigere end neuronale overflade-antistoffer, og en signifikant prædiktor for manglende effekt efter førstelinje-behandling med immunsupression.

Ifølge Vardan Nersesjan er der to perspektiver i at undersøge sammenhængen mellem behandling med immunterapi og udvikling af hjernebetændelse:

”Vi håber at skabe mere opmærksomhed på en sjælden, men eksisterende komplikation til behandling med immunterapi. Dernæst kan man forestille sig, at man i fremtiden måske kan screene patienterne for antistoffer før behandling med immunterapi. Dette for at afgøre, om tilstedeværelsen af specifikke antistoffer kan forudsige hvem, der er i særlig risiko for at udvikle hjernebetændelse i forbindelse med behandlingen.”

EAN: Eksisterer migræne med hjernestamme aura overhovedet? Det mener danske forskere i modsætning til deres franske kollegaer. Danskerne efterlyser klarere diagnostiske kriterier. 

Ved en Controversy-session ved EAN Virtual 2021 diskuterede professor i neurologi fra Dansk Hovedpine Center, Jes Olesen med den franske forsker Anne Ducros fra universitetet i Montpellier tesen om eksistensen af den sjældne migrænevariant migræne med hjernestammeaura. Debatten tages på baggrund af studiet, som Jes Olesen er medforfatter på, og som i 2019 blev publiceret i tidsskriftet BRAIN. 

Migræne findes i mange former, og en særdeles sjælden og omdiskuteret form er migræne med hjernestamme aura. Danske forskere mener varianten eksisterer og udspringer fra hjernestammen, der hvor storehjernen forbindes med rygmarven. 

”Modsat min franske kollega, Anne Ducros, som mener, at denne sjældne type migræne ikke eksisterer, men ligesom alle andre former for migræne, udspringer fra storehjernen, så mener vi på Dansk Hovedpine Center, at den eksisterer grundet sine særlige symptomer. For eksempel svimmelhed, bevidsthedssvækkelse, dobbeltsyn og lammelser på begge sider af kroppen udspringer fra hjernestammen,” siger Jes Olsen i et interview med Neurologisk Tidsskrift.

Anne Ducros fremhæver i sit bidrag til debatten, at hun og hendes kollegaer godt nok anerkender, at patienter med migræne med hjernestamme aura er "virkelige", som hun udtrykker det – men at de ikke mener, at symptomerne nødvendigvis stammer fra hjernestammen. Mange af de symptomer, som Jes Olesen fremhæver er gældende for migræne med hjernestamme aura, mener hun og hendes kollegaer, også vil være til stede i andre migræneformer. 

”Der er ingen fast, klinisk, epidemiologisk eller genetisk evidens for, at migræne med hjernestamme aura er en selvstændig diagnose forskellig fra andre former for migræne,” konkluderer hun - og mener derfor også, at symptomerne bør anses for typiske aura-symptomer.

De danske forskere mener imidlertid, at der er behov for en differentiering og foreslår at indføre strengere diagnostiske kriterier – noget som i særdeleshed vil have betydning for patienterne, påpeger Jes Olesen:

”Vi har på Dansk Hovedpine Center fundet fire ud af 700 patienter med den særlige migræne med hjernestamme aura, hvilket indikerer, hvor sjælden formen er. Vi behandler dem som migrænepatienter, hvilket har en helt afgørende positiv betydning for dem. Ofte risikerer den type patienter nemlig at blive fejlagtigt diagnosticeret med en mindre, forbigående blodprop i hjernestammen, noget som kan have store negative konsekvenser for deres liv: De lever efterfølgende i frygt, fordi de ved, at har man først haft en lille blodprop, så er der fare for at få en større eller flere blodpropper, ligesom det i øvrigt kan være vanskeligt for dem at tegne en forsikring.”

At opstille strengere og klarere diagnostiske kriterier handler derfor ifølge Jes Olesen først og fremmest om at anerkende sygdommen og skabe bedre vilkår for de ganske få patienter, det drejer sig om.

EAN: I RELIEF-studiet viser det præventive migrænemiddel eptinezumab - sammenlignet med placebo - hurtig symptomdæmpende effekt. Patienternes migræneanfald forsvinder hurtigere, ligesom der også ses en forebyggende effekt i form af længere tid til næste anfald.

Allerede to timer efter påbegyndt infusion med eptinezumab ses en bedring i patienternes tilstand, de mest udbredte symptomer bliver færre og mindre udtalte, ligesom mediantiden indtil næste hovedpineanfald for patienter, som modtog eptinezumab, i studiet var ti dage – hvorimod mediantiden til næste anfald var fem dage for de patienter, som modtog placebo.

Ved dette års virtuelle EAN-kongres (European Academy of Neurology), præsenterede en af RELIEF-studiets forfattere, Anders Ettrup, Senior Medical Advisor i Lundbeck, ved en poster-session, den del af RELIEF-studiet, som har titlen: Eptinezumab Treatment Initiated During a Migraine Attack Prolonged the Time to Next Migraine and Improved HIT6 Outcomes. Anders Ettrup og hans kollegaer har set specifikt på ’Patient Reported Outcomes’ i forhold til effekten af eptinezumab og tiden indtil næste hovedpineanfald sammenlignet med placebo hos migrænepatienter, som er særligt hårdt ramt. Deres vurdering tager udgangspunkt i ’The 6-item Headache Impact Test (HIT-6’), der er en patient-rapporteret vurdering af byrden af migræne.

Resultaterne af RELIEF-studiet, herunder også median-tiderne til næste anfald, som Anders Ettrup præsenterede ved EAN, er i øvrigt netop publiceret i tidsskriftet JAMA (Journal of The American Medical Organisation).

“Det særlige ved det her studie er, at det er første gang, at man undersøger et monoklonalt antistof mod CGRP under de her specifikke omstændigheder. Altså, at man initierer forebyggende migrænebehandling med denne nye klasse af stoffer under et migræneanfald og samtidig undersøger dets forebyggende effekt.”

Anders Ettrup pointerer, at patienterne i studiet er kandidater til forebyggende behandling, idet de har mange månedlige anfald. Ofte vil de derfor også have et migræneanfald, når de skal modtage behandlingen, og dermed bør et aktivt migræneanfald ikke være en hindring for at modtage den forebyggende IV-behandling.

”Vi har ved hjælp af HIT-6 spurgt ind til effekt af behandlingen ved behandlingsstart og fire uger efter. Samlet set, så oplever patienterne i eptinezumab-gruppen mindre hovedpine og større effekt på byrden forbundet med migræneanfaldene end patienterne i placebogruppen.”

RELIEF er et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie. De inkluderede migrænepatienter var i aldersgruppen 18-75 år med migræne mellem fire og femten dage om måneden påbegyndt minimum tre måneder inden screening. Patienterne blev randomiseret til infusion med eptinezumab 100 mg. (n = 238) eller placebo (n = 242) inden for mellem en og seks timer efter migrænestart.

 Lundbecks migræne-præparat, eptinezumab, bliver solgt under brandnavnet Vyepti og er godkendt af FDA og på markedet i USA. CGRP-antistoffet, der administreres IV, er nu under evaluering til godkendelse af EMA.

Fremtiden kan komme til at byde på robotassisteret træning for MS-patienter med betydelige fysiske handicap. I et nyt pilotstudie har seks patienter haft succes med at forbedre deres mobilitet, kognition og hjerneforbindelser ved fire ugers træning iført et robotstyret exoskelet.

Fysisk træning og ikke mindst gangtræning er anbefalet som noget af det bedste til rehabiliering af såvel fysisk som kognitiv funktionsevne hos mennesker med MS, men patienter med omfattende neurologisk skade kan have svært ved at følge et høj-intensivt og gentagende rehabiliteringsprogram. For disse patienter ser robotassisteret rehabilitering være en lovende mulighed, mener amerikanske forskere, som har afprøvet konceptet i et enkeltblindet, randomiseret kontrolleret pilotstudie.  

 I alt 10 MS-patienter, som blev rekrutteret fra Kessler Institute of Rehabilitation, blev randomiseret til at følge enten et standard gangtræningsprogram (fire deltagere) eller robotassisteret rehabilitering (seks deltagere) i fire uger. Resultaterne blev målt ved Time up-and-go (TUG), udholdenhed (6MWT), kognition (CPS og SDMT) og forbindelse i hjernen (thalamocortical resting-state functioneal connectivity baseret på MR (RSFC)). Deltagerne var alle højtuddannede personer med attakvis MS og omfattende MS-relaterede handicap.

Den robotassistede træning foregik ved, at patienterne blev iført et robotstyret exoskelet, der understøttede træningen, og sammenlignet med standardprogrammet var den robotassisterede træning forbundet med store forbedringer af patienternes mobilitet, kognition målt ved CPS og på hjerneforbindelse (RSFC), mens der ikke blev registreret forskel i udholdenhed. Forandringer i RSFC var desuden i nogen grad associeret med ændringer i TUG, 6MWT og SDMT-præstationer, og øget RSFC kunne associeres med forbedret mobilitet, gangudholdenhed og CPS.

På den baggrund konkluderer forskerne, at der er grundlag for et regulært radomiseret kontrolleret studie af robotassisteret rehabilitering som en tilgang til at forbedre mobilitet og kognition hos en større population af patienter med fremskreden MS.

Studiet er publiceret i tidsskriftet Multiple Sclerosis and related Disorders.