Inge Raadal Skov

Et nyt dansk studie peger på, at forbruget af orale steroider til behandling af astma har været nogenlunde stabilt fra 1999 til 2018, det til trods for,, at OCS er en behandling med en del bivirkninger.  

”Den årlige danske forbrugsprævalens af orale steroider blandt unge voksne med astma har været stabil på knap fem procent gennem de seneste tyve år,” fortæller Inge Raadal Skov, ph.d.-studerende og læge på Lungemedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital. 

I studiet offentliggjort i tidsskriftet Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology har Inge Raadal Skov og kolleger undersøgt forbrugstendenserne af OCS i en landsdækkende dansk astmakohorte i perioden 1999-2018. Her har de fundet, at knap én ud af 20 (svarende til 4,8 procent) unge voksne i behandling for astma indløser mindst en recept på OCS i løbet af ét år, og at dette ikke har ændret sig gennem de sidste 20 år. 

Kohorten bestod af 318.950 unge voksne mellem 18 og 45 år, der alle var i aktiv behandling for astma, og hvor 47.389 af deltagerne (14,9 procent) blev behandlet med OCS i løbet af en gennemsnitligt treårig opfølgningsperiode. Af de godt og vel 47.000 OCS-forbrugere opfyldte 4.475 (1,4 procent) kriteriet for at have et højt OCS-forbrug (svarende til et gennemsnitligt forbrug ≥5 mg OCS/dag/år).

”I begyndelsen af studiet var det kun en halv procent [0,55 procent] af den samlede kohorte, der havde et højt forbrug af OCS, og det faldt til 0,33 procent i løbet af studietiden, så under alle omstændigheder er det meget, meget sjældent, at der gives så høje doser OCS i Danmark,” lyder det fra Inge Raadal Skov, som samtidigt peger på, at selv om den overordnede andel af brugere af orale steroider er uændret, er selve forbruget - altså mængden den enkelte astmatiker blev udsat for – faldende med færre ’storforbrugere’.

”Knap fem [4,8] procent af den årlige astmapopulation af de unge voksne med aktiv behandlet astma indløste en recept på orale steroider, men mængden de indløste i løbet af et år, er halveret. I starten af perioden indløste hver person i gennemsnit (median) 500 mg prednisolon om året, og i slutningen af perioden var det faldet til 250 mg pr år – og det er en vigtig udvikling, fordi vi generelt bør tilstræbe at patienterne udsættes for så lidt prednisolon som muligt,” forklarer Inge Raadal Skov, som håber, hendes studie vil føre til mere opmærksomhed på forbruget af orale steroider til behandling af astma.

Mere fokus på brug af orale steroider

”Jeg håber, vores forskning kan hjælpe med at sætte fokus på OCS-forbruget herhjemme og på, at der fortsat er patienter, der får meget prednisolon. Vi kan se at forbruget af inhalationssteroid og langtidsvirkende beta-agonister er steget i samme periode, og at biologisk behandling til svær astma er kommet på markedet, hvilket muligvis har haft en effekt på det faldende OCS-forbrug per person. Jeg håber at sætte fokus på, at der er behandlingsmuligheder og strategier der kan hjælpe til at nedsætte OCS-forbruget både blandt patienter med svær astma, men også til at forebygge ukontrolleret astma og astma-exacerbationer,” understreger lægen og peger på, at de nyere opdateringer i GINA [2019] anbefaler, at alle patienter med astma behandles med inhalationssteroider - også ved helt mild astma, idet dette regime har vist at kunne nedsætte risiko for OCS-krævende exacerbationer. 

Samtidigt minder Inge Raadal Skov om, at orale steroider er en vigtig og velindiceret behandling til svære astma eksacerbationer, men at forbruget muligvis kan sættes endnu mere ned.

”Vi har med dette studie ikke kunne vurdere indikationerne for OCS-forbruget, men flere udenlandske studier tyder på, at der er et vist overforbrug af OCS til astma,” påpeger Inge Raadal Skov og forklarer, at der kan være mange bidragende faktorer. 

”Desværre er orale steroider både nemme og bekvemme, for det er lettere at tage en pille, end det er at tage inhalationsmedicin korrekt. Lige præcis inhalationsteknik er desværre ofte noget, der halter blandt patienterne. Desuden er OCS en billig og effektiv behandling, så også på den måde kan det måske synes lettere for nogle patienter end at øge deres inhalationsmedicin, når det kniber med vejrtrækningen,” forklarer Inge Raadal Skov og minder om, at der ofte følger en lang række bivirkninger med et vist forbrug af prednisolon.

Specialisten bør overvejes ved brug af OCS

Bivirkningsprofilen ved brug af orale steroider over længere tid er velkendt, men flere studier peger i retning af, at også kortsigtet behandling med OCS kan lede til seriøse ugunstige effekter på grund af akkumulerede eksponering af medicinen. Derfor er det essentielt at have et blik på, hvor meget og hvor ofte OCS bruges til behandling af astmapatienter. Ydermere anbefaler GINA, at patienter med gentagne behov for orale steroider bør henvises til en specialist - uanset om patienten lider af svær eller ikke-svær astma.

”Ved vedvarende ukontrolleret sygdom er en god idé at få udredt symptomerne grundigt, inklusiv differentialdiagnoser og bidragende årsager - og det kan en speciallæge klare, ligesom specialisten også kan sige mere om, hvad det er for en fænotype, patienten har. Lungelægen kan undersøge, om patienten har svær type 2-astma altså allergisk eller eosinofil astma, og om der er indikation for biologisk behandling. Så der kan være mange gode grunde til at henvise til specialister,” understreger Inge Raadal Skov og påpeger, at der er mange komorbiditeter, som kan bidrage til astmapatientens symptombyrde herunder søvnapnø, bronkiektasier, dysfunktionel vejrtrækning mm.

”Det er sygdomme, man ikke normalt udreder i almen praksis, og derfor er mit bedste råd til den praktiserende læge at henvise til en specialist, når en patient har gentagne behov for at få orale steroider, enten fordi sygdommen er ukontrolleret med flere akutte exacerbationer eller fordi patienten døjer med dårligt kontrolleret svær sygdom,” runder Inge Raadal Skov af.

Amerikanske forskere har fundet tre neurotoksiske bakterielle metabolitter, som ser ud til at være forbundet med progression hos patienter med multipel sclerose.

Metabolitterne udgør potentielt fremtidige behandlingsmål ved MS, mener leder af projektet, professor ved City University of New York, Patrizia Casaccia. der har fået resultaterne offentliggjort i tidsskriftet Brain

De amerikanske forskere har isoleret metabolitterne fra rygmarvsvæske hos patienter med attakvis MS, og fundet, at mængden af de bakterielle toksiner dels korrelerer med indikatorer for MS og dels falder, når patienterne behandles med Tecfidera (dimethylfumerat). Opdagelsen giver en helt ny forståelse af samspillet mellem hjernen og tarmen i forbindelse med MS-progression, siger Patrizia Casaccia.

Hun har tidligere vist, at patienter med RRMS har en markant ændret biodiversitet i tarmfloraen i forhold til raske personer, og at biodiversiteten ændrer sig, når patienterne behandles med dimethylfumarat.

Forskeren etablerede derfor et funktionelt assay, hvor cellekulturer af neuroner fra rotter blev udsat for forskellige fraktioner af rygmarvsvæske fra patienter før eller efter behandling med lægemidlet. Analyserne ledte frem til tre neurotoksiske metabolitter, som sænkede neuronernes fyringsrate og udløste skader på axonerne. Det var desuden karakteristisk for disse metabolitter, at deres forekomst i rygmarvsvæsken blev reduceret ved behandling med dimethylfumarat.

De neurotoksiske metabolitter blev bestemt til at være p-cresolsulfat, indoxylsulfat og N-fenylacetylglutamin (PAG). De er alle kendte bakterielle nedbrydningsprodukter af aminosyrerne tryptofan og fenylalanin. Neurotoksinerne blev desuden påvist i patienternes plasma.

Ved follow-up af patienterne viste det sig, at mængden af de tre bakterielle toksiner var omvendt korreleret med MRI-målinger af hjernevolumen og direkte korreleret med mængden af neurofilament light chain (NfL), der efterhånden regnes for en etableret biomarkør for neurodegenerering.

Patrizia Casaccia og hendes kolleger foreslår, at visse bakterier i tarmfloraen udskiller disse neurotoksiske metabolitter til blodet, hvorfra de når frem til rygmarvsvæsken og hjernen. Her spiller de muligvis en rolle i at nedbryde myelinlaget, der beskytter neuronerne, og kan på den måde inducere MS. Virkningsmekanisme af dimethylfumarat i forbindelse med MS er ikke kendt, men det nye studie foreslår altså, at effekten kan være medieret gennem påvirkning af tarmfloraen.

Et canadisk casestudie tyder på en årsagssammenhæng mellem attakvis multipel sclerose (RRMS) og epilepsia partialis continua (EPC). Sammenhængen har betydning for, hvordan den sjældne form for epilepsi skal behandles.

Selvom der er en svag overrepræsentation af epilepsi blandt sclerosepatienter, så er det hidtil ikke påvist, at hjerneatrofi forårsaget af MS kan være årsag til epileptiske anfald. Men flere sammenfaldende observationer af en lille gruppe patienter peger nu på, at det alligevel kan være tilfældet. Det gælder i forbindelse med EPC, hvor anfaldene viser sig som fokale kramper i hænder eller ansigt, der gentager sig med få sekunder eller minutters mellemrum og fortsætter uafbrudt i dage, uger eller år.

Casestudiet er blevet offentliggjort i Clinical Neurology and Neurosurgery af læger fra Western University, Canada, der modtog en 35-årig kvinde med EPC-kramper i venstre hånd, som havde stået på i to døgn. Hun var blevet diagnosticeret for RRMS 12 år tidligere på basis af MRI-skanning, men havde efterfølgende ikke haft nogle attakker bortset fra to anfald af EPC. De canadiske læger kunne ikke påvise nogen epileptisk aktivitet ved EEG, ligesom MRI-skanninger ikke påviste nogle nye læsioner siden den oprindelige diagnose.

Kvinden responderede ikke på antiepileptisk medicin, men da lægerne behandlede hende med højdosis methylprednisolon (1 g/dagligt intravenøst), ophørte kramperne efter to dage.

Gennem et litteraturstudie fandt lægerne frem til fire tidligere, velkarakteriserede casestudier af EPC i MS og sammenholdt dem med deres egne observationer. I alle tilfælde var der tale om RRMS, og patienternes EPC kunne kontrolleres med kortikosteroider, der rutinemæssigt benyttes til at afslutte MS attakker, men ikke med antiepileptisk medicin. Hos ingen af patienterne var der strukturelle, metaboliske eller genetiske indikationer, der kunne forklare de epileptiske kramper.

De canadiske læger konkluderer, at EPC kan være en særlig manifestation af attakker i RRMS.

Jacob P. Thyssen

Intet tyder på, at mennesker med atopisk eksem har øget risiko for at få covid-19 eller blive indlagt som følge af sygdommen. De kan indtil videre roligt fortsætte deres systemiske behandling, hvis de kun har milde eller ingen symptomer, fortalte professor Jacob Thyssen ved et symposium i december. 

Kendskabet til covid-19, og hvordan sygdommen påvirker brugen af forskellige lægemidler er stadig begrænset, og foreløbig kan man se, at risikoen for at pådrage sig covid-19 varierer mellem patienter i behandling med forskellige lægemidler. Det fortalte Jacob P. Thyssen, professor, overlæge, ph.d., dr. med., Dermatologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, ifølge netmediet Medscape ved det virtuelle symposium Revolutionizing Atopic Dermatitis i december.

Hans budskab er i tråd med de tidligere råd fra European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD), European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), og International Eczema Council (IEC). De har alle fastslået, at patienter med AD, som er i behandling med biologiske eller immunsuppresserende lægemidler skal fortsætte deres behandling, så længe de ikke har corona. Retningslinjer fra EAACI anbefaler, at personer, der bliver inficeret med covid-19, undlader biologisk behandling i minimum to uger, indtil de er blevet raske og/eller har fået en negativ coronatest.

Midlerne påvirker forskelligt

Ifølge Jacob Thyssen kan AD-patienter behandlet med immunsuppressive midler måske kan være i højere risiko for covid-19-komplikationer, idet man ved så meget, at behandling med traditionel immunsuppressiv medicin mod AD øger risikoen for infektioner generelt.

I dag ved man, at vaccinationsrespons er reduceret ved brug af traditionelle systemiske immunsuppressive midler som for eksempel azathioprin, cyclosporin og methotrexat, idet de undertrykker immunsystemet i en til tre måneder. Halveringstiden for dupilumab er 12-21 dage, mens den for JAK1 og JAK2-hæmmere er omkring 13 timer. De sidste forstyrrer derfor ikke vaccineresponser i samme grad som traditionelle immunsuppressiva, sagde overlægen.

Her refereres også til et britisk studie med over 13.000 covid-19 patienter, hvoraf 4,7 procent led af atopisk eksem. Studiet viste, at risikoen for covid-19 hos patienter med AD svarede til risikoen i kontrolgruppen. På samme måde viste et amerikansk studie blandt 270.000 patienter, at de 5.387 med AD havde en infektionsrate på 2,9 procent, hvilket var lavere end for dem uden AD (3,7 procent). Hospitalsindlæggelse og dødelighed var desuden ikke øget hos personer med AD. Det sidste blev bekræftet af et israelsk studie, der viste, at risikofaktorer for øget dødelighed som følge af Covid-19 blandt andet er metabolisk syndrom og KOL, men ikke AD.

"Så for vores AD-patienter derude, er der ingen grund til at frygte, at de udvikler en covid-19-infektion eller får et alvorligt forløb. Men vi har nogle få lægemidler, der øger risikoen lidt," sagde Jacob Thyssen.

I forhold til vaccinationer sagde overlægen, at systemiske immunsuppressiver og JAK-hæmmere kan svække vaccinationsresponset, mens der ingen svækkelse forventes med dupilumab. Og for JAK-hæmmerne gælder, at vaccination efterfulgt af en uges pause i behandlingen er en god strategi for patienterne.