Trods fremskridt: Faldgruber og begrænsninger ved gensekventering

Fabrys sygdom er særdeles vanskelig at diagnosticere ud fra en klinisk vurdering alene. På mistanke kan der foretages en helgenomsekventering, men metoden rummer faldgruber, idet der er fare for at fejl- og overdiagnosticere hos især de yngste patienter.

Den arvelige, genetiske sygdom Fabrys sygdom udtrykker sig vidt forskelligt hos børn og voksne. De voksne har primært problemer med hjertet, nyrerne og hjernen. Noget som man ikke i samme grad ser hos børn. Det typiske Fabry-barn kommer med ondt i maven, kvalme og opkastninger. De har ofte ondt i fingre og tæer og kan ikke svede normalt. Det fortæller Allan Lund, som er professor og overlæge på og leder af Rigshospitalets Center for Medfødte Stofskiftesygdomme.

”Sygdommen betyder, at børnene ikke trives og vokser, som de skal. De spiser ofte for lidt på grund af maveproblemerne. Især drenge er ved diagnosen i mange tilfælde små og spinkle, de kan ikke dyrke sport, fordi varmen i kroppen forværrer symptomerne, og nogle gange har de røde mærker på huden. Fysiske symptomer og begrænsninger, som kan føre til, at de får nogle afledte psykiske problemer og for stort et skolefravær.”

Mavepine, hovedpine og mistrivsel er i reglen ikke tilstrækkeligt til at tænde en mistanke og på den baggrund sætte en optrevling med helgenomsekventering/Next Generation Sequencing (NGS) i værk. Faktisk kan Allan Lund kun komme i tanke om et enkelt barn i hans karriere, som er diagnosticeret uden forhåndskendskab til, at sygdommen fandtes i familien, og hvor voksne familiemedlemmer ikke har været diagnosticeret først.

”Det er ganske bekymrende, at vi finder så få, fordi det sandsynliggør, at der er Fabry-børn, som vi ikke får kendskab til, og som derfor ikke kommer i behandling. Og vi har en stærk formodning om, at jo tidligere man kommer i behandling for sygdommen, desto bedre, fordi man derved formentlig vil være i stand til at vende sygdomsprocessen, inden den bliver irreversibel.”

Ret beset, så ved man ikke med sikkerhed, om man er i stand til at vende sygdomsprogressionen hos børn – ikke før om 30 år, når de Fabry-børn, hvor man har opstartet behandling i barndommen, bliver voksne, fastslår Allan Lund. Men data fra et studie viser, at man hos de børn, som præsenterer sig med nyreaflejringer af den fedtlignende substans globotriacylceramid), som er karakteristisk for Fabrys sygdom, faktisk er i stand til at fjerne aflejringerne under behandling. Dertil kommer et andet studie, som viser, at nyresvigt hos voksne responderer bedre på behandling tidligt i forløbet end sent.

Mangler biomarkører

Opløftende er det naturligvis, at man gennem helgenomsekventering diagnosticerer flere voksne patienter med Fabrys sygdom - og som et led i det tilbyder udredning af familien, hvor man så opdager børnene, understreger Allan Lund:

”Men vi vil meget gerne nå frem til at sikre en endnu tidligere diagnosticering af børn med sjældne, arvelige sygdomme, herunder Fabrys sygdom. Gerne på et tidspunkt, hvor barnet endnu ikke har symptomer og ideelt allerede, når barnet lige er født. Det vil – antager vi – give børnene en langt bedre prognose og bedre behandlingsmuligheder. Kunne man også opnå på et tidspunkt at individualisere behandlingen, ville det være et stort skridt fremad.”

Hos drenge og mænd med den klassiske type af Fabrys sygdom, som giver symptomer fra hjerte, hjerne og nyrer samt kroniske smerter, har lægerne har en god ide om, hvordan man kan behandle. Men at give den rette behandling bliver straks sværere ved piger og kvinder og ved atypiske typer af Fabrys Sygdom, som eksempelvis kun sidder i hjertet eller i nyrerne, og hvor den gængse behandling, enzymerstatning, ikke altid har effekt eller er nødvendig.

”Vi mangler at udvikle måder hvorpå, vi ved den atypiske Fabry kan afgøre, hvordan og ikke mindst, hvornår vi skal iværksætte behandlingen. Ved den klassiske Fabry ved vi, at behandlingen hos drengebørn bør sættes i gang tidligt i barnealderen, for eksempel ved fem-seks årsalderen og senest ved de første symptomer. Men de atypiske former - dem har vi faktisk kun en ganske lille indsigt i. Vi mangler nogle biomarkører, som kan hjælpe os med at forudsige, hvordan det enkelte sygdomsforløb vil udvikle sig, så vi kan definere den rette behandling i hvert enkelt tilfælde. Det gælder også i en vis udstrækning kvinder, som bærer en klassisk Fabry mutation.”

Risiko for overbehandling

Her møder helgenomsekventering sine begrænsninger – især når det handler om at diagnosticere børn, fastslår Allan Lund og henviser til et italiensk studie, hvor man har foretaget nyfødtheds-screening, og hvor hyppigheden af Fabry var øget ganske betragteligt – faktisk mere end ti gange i forhold til hyppigheden af klinisk debuterende Fabry i befolkningen.

”Det lyder ikke rimeligt. Så mange får formentlig ikke symptomer på Fabry sygdom, så det er sandsynligt, at forskerne her har fundet nogle varianter i Fabry-genet, og som man ikke med sikkerhed ved, om udvikler sig til sygdom.”

Netop dét er faktisk et af de helt store problemer med og begrænsninger ved helgenomsekventering, påpeger Allan Lund. Især er det et problem, når man screener nyfødte - lidt mindre hos voksne, fordi man her trods alt har en fænotype at læne sig op ad.

”Vi slås en del med, om de fundne varianter i generne betyder noget eller ej, og det bliver vi nødt til at finde ud af, før end vi for alvor kan bruge metoden i en nyfødthedsscreening eller til at individualisere behandlingen af en given, sjælden, arvelig sygdom – herunder Fabry. Ellers er der risiko for, at vi overbehandler eller fejlbehandler. Vi har hårdt brug for nogle sikre biomarkører, som kan vise os om, Fabry vil udvikle sig - og hvornår og hvordan, hos en given nyfødt, hos et barn eller hos en voksen. ”

Nyfødtheds-screening er ambitionen

Allan Lunds ambition om at blive i stand til at diagnosticere Fabry-børnene tidligere involverer helt indiskutabelt nyfødtheds-screening. Det vil være den ultimative måde at finde børnene på og er vejen frem, mener han. Men der er et stykke vej at betræde endnu:

”Vi er der på ingen måde endnu, for vi har i dag ikke tilstrækkeligt gode metoder i værktøjskassen, som vi kan være sikre på, vil give korrekte svar. Det kræver en kombination af NGS, nogle gode og valide biomarkører og en mere solid, klinisk erfaring i forhold til at spotte det samlede symptombillede, før end vi bliver i stand til at give forældre en rimeligt sikker forudsigelse af sygdomsforløbet, og hvordan og hvornår vi skal behandle.”

Fakta: Fabrys sygdom

• Fabrys sygdom er en sjælden, arvelig sygdom i stofskiftet. Sygdommen skyldes en fejl i generne og kan ramme børn og voksne af begge køn. Fabrys sygdom går som regel i arv fra forældre til børn. 
• Fabrys sygdom kaldes også for en lysosomal aflejringssygdom – en fællesbetegnelse for sygdomme, hvor kroppen ikke kan nedbryde og udskille affaldsstoffer. 

Fakta: Sjældne sygdomme

• Man anslår, at der på verdensplan er 6.000-10.000 sjældne sygdomme
• Forekomsten i Danmark er lavere. Grænsen for prævalens er således sat lavere og ikke præcist angivet – ca. 1-2 ud af 10.000 eller derunder. Med andre ord kan der være op til ca. 500-1.000 personer i Danmark med en given sjælden diagnose
• I Danmark kender vi indtil videre omkring 800 forskellige sjældne sygdomme, og det anslås at i alt ca. 30.000–50.000 mennesker har en sjælden sygdom i henhold til den danske definition
• For nogle få sjældne sygdomme findes de angivne 500-1000 personer i Danmark, men for de fleste sjældne sygdomme er prævalensen/incidensen meget lavere med måske kun én ny patient per år eller per dekade

Kilde: Rigshospitalet