Fremskridt i behandling af galdevejskræft: Fra håbløshed til præcisionsmedicin

Inden for få år er galdevejskræft (kolangiokarcinom) gået fra at være en kræftform med få behandlingsmuligheder til en sygdom, hvor flere målrettede terapier samt immunterapi er tilgængelig. Effekten af moderne onkologi er dog fortsat begrænset til en mindre gruppe, men nye lægemidler viser lovende takter, siger Alice Markussen, behandlingsansvarlig for galdevejskræft på Herlev og Gentofte Hospital.

”Der er sket vanvittigt meget de seneste år. Det er en superspændende tid at være onkolog i – og så med en aggressiv kræftform, hvor man tidligere ikke har haft mange gode behandlingsmuligheder. Man bliver da glad, når man kan løfte patienternes overlevelse og tilbyde behandlinger med en bedre bivirkningsprofil og dermed højne patienternes livskvalitet,” siger Alice Markussen, afdelingslæge på Herlev og Gentofte Hospital. 

Hun er ved at færdiggøre sin ph.d.-afhandling om galdevejskræft og er behandlingsansvarlig for galdevejskræft på Herlev og Gentofte Hospital.

Omkring 70 til 80 procent af patienter med fremskreden galdevejskræft får i dag tilbudt en kombination af tre slags medicin som første behandling. Det drejer sig om den klassiske kemoterapi med gemcitabin og cisplatin (ofte forkortet GEM/CIS), som suppleres med enten Keytruda (pembrolizumab) eller Imfinzi (durvalumab). Begge er en type immunterapi, der styrker kroppens eget forsvar mod kræft.

Hvis kræften ikke reagerer på første behandling, og patienten stadig har kræfter til at tåle mere behandling, går man videre til anden runde behandling (andenlinje). Hos cirka 15 procent af patienterne har kræftcellerne en særlig genetisk ændring kaldet FGFR2-fusion. I de tilfælde kan man bruge lægemidlet Pemazyre (pemigatinib), som er målrettet denne ændring. Behandlingen bygger på erfaringer fra det såkaldte FIGHT-202-studie. Hvis den genetiske ændring ikke findes, vil patienterne i stedet kunne få kemoterapi med FOLFOX, som er en anden kombination af stoffer.

Både Pemazyre og FOLFOX kræver dog, at patientens almentilstand er rimelig god – noget, som desværre ofte ikke er tilfældet for patienter med fremskreden galdevejskræft.

”På den måde er der lang vej igen, før vi kan tilbyde alle vores patienter et godt alternativ især i anden og senere linjer. Heldigvis er der veletablerede fase-1/eksperimentelle enheder med gode protokoller, hvor vi nogle gange har mulighed for at tilbyde nye onkologiske behandlinger til specifikke mutationer,” siger Alice Markussen.

Paradigmeskift med IDH1 og FGFR2

Udviklingen går især hurtigt for mindre grupper af patienter, hvor kræftcellerne har bestemte genetiske forandringer.

En af de vigtigste nyheder er lægemidlet Pemazyre (pemigatinib), som blokerer et protein kaldet FGFR2. Det virker kun hos patienter, hvor kræften har en særlig genetisk ændring – en såkaldt FGFR2-fusion. Det gælder omkring 15 procent af patienterne, som når frem til anden behandlingsrunde. I det kliniske forsøg FIGHT-202 blev der set en effekt hos 35 procent af patienterne, og de levede i gennemsnit næsten syv måneder uden, at sygdommen blev værre. Halvdelen levede i over 17,5 måneder. Behandlingen blev godkendt af EU's lægemiddelagentur EMA i 2021 og blev anbefalet i Danmark i februar 2022, efter at producenten satte prisen ned. For de udvalgte patienter har det givet et vigtigt løft i overlevelsen.

Der findes også andre lægemidler, som virker mod FGFR2-fusioner. Ét af dem er futibatinib (Lytgobi), som også er godkendt af EMA, men endnu ikke vurderet eller anbefalet til brug i Danmark.

En anden genetisk ændring, som kan behandles målrettet, er IDH1-mutation. Her blev lægemidlet Tibsovo (ivosidenib) godkendt af EMA i 2023. Det skete på baggrund af et forsøg (ClarIDHy), hvor patienter, der fik Tibsovo, i gennemsnit levede 10,3 måneder, mens de, der fik snydebehandling (placebo), levede 5,1 måneder. I Danmark har Medicinrådet dog afvist at anbefale Tibsovo, fordi prisen blev vurderet som for høj. Afgørelsen faldt i januar 2025.

”Det er ærgerligt, at vi ikke mulighed for at anvende behandlingen endnu, men prisen skal selvfølgelig være den rette. Vi håber, at det ændrer sig i fremtiden,” siger Alice Markussen.

Nye terapier på trapperne

Der er flere nye, målrettede behandlinger på vej til patienter med galdevejskræft, men mange af dem er stadig under udvikling eller kun godkendt i enkelte lande.

En af de nye behandlinger retter sig mod kræftceller, der har et protein kaldet HER2. Det gælder for en lille gruppe patienter. Et af de nye lægemidler, zanidatamab (Ziihera), blev i november 2024 godkendt i USA til voksne med uhelbredelig eller spredt (metastatisk) HER2-positiv galdevejskræft, som allerede har fået anden behandling. Godkendelsen blev givet hurtigere end normalt på grund af lovende resultater fra forsøget HERIZON-BTC-01. Her fik 62 patienter behandling med zanidatamab, og lidt over halvdelen – 52 procent – havde målbar gavn af behandlingen.

Et andet lægemiddel, Enhertu (T-DXd), fik i april 2024 også en hurtig godkendelse i USA. Det er til patienter med fremskreden HER2-positiv kræft, som ikke længere har effekt af anden behandling. Godkendelsen bygger på flere forsøg, hvor patienter med forskellige typer HER2-positiv kræft fik Enhertu. I et af forsøgene – det såkaldte HERB-studie – havde knap 4 ud af 10 patienter med HER2-positiv galdevejskræft gavn af medicinen.

En tredje mulighed er kombinationen af to målrettede lægemidler, dabrafenib og trametinib. De er rettet mod en bestemt genetisk forandring i kræften – BRAF V600E – som findes hos omkring 3 procent af patienterne. Kombinationen blev testet i et internationalt forsøg med 43 patienter. Halvdelen fik gavn af behandlingen, og kræften blev holdt i ro i gennemsnitligt lidt over 9 måneder. Halvdelen af patienterne levede i over 13 måneder. Behandlingen er dog endnu ikke godkendt til galdevejskræft i hverken USA eller EU.

Selvom der er stor fremgang inden for behandlingen af galdevejskræft, og mange nye muligheder er på vej, understreger overlæge Alice Markussen, at der stadig er lang vej endnu.

”Man kan som forsker godt blive optimistisk omkring udviklingen, men man må samtidig konstatere, at der er rigtig lang vej fra forskning til klinik. Og vi afventer stadig, at udviklingen for alvor rykker for flertallet af patienterne. Men man får mere og mere øjnene op for, at det her er en heterogen patientgruppe, og at fremskridt kommer til at handle om mange forskellige behandlinger,” siger Alice Markussen.

”Uanset bliver det spændende at se, hvad fremtiden bringer,” siger hun.

De seneste 20 års milepæle

Den første efterbehandling (adjuverende behandling) til patienter med galdevejskræft blev standard i 2019. Det skete efter et stort studie (BILCAP), hvor patienter, der havde fået kræften fjernet ved operation, fik kemopiller med stoffet capecitabin i et halvt år. De patienter levede i gennemsnit 51 måneder, mens dem, der ikke fik behandlingen, levede i gennemsnit 36 måneder. På den baggrund blev capecitabin anbefalet som standardbehandling efter operation.

For patienter med kræft, der havde spredt sig (metastatisk sygdom), var overlevelsen tidligere meget kort – i 2000’erne levede patienter typisk kun seks til otte måneder. Det ændrede sig i 2010 med et stort studie (ABC-02), som viste, at en kombination af to slags kemoterapi, gemcitabin og cisplatin, øgede den gennemsnitlige overlevelse til knap 12 måneder. Efter ét år var 36 procent stadig i live mod 26 procent med kun gemcitabin. Denne kombination blev hurtigt standard over hele verden og blev også anbefalet i Danmark i begyndelsen af 2010’erne.

I Danmark blev immunterapi som første behandling til fremskreden galdevejskræft indført i 2023, da patienterne fik adgang til lægemidlet durvalumab sammen med kemoterapi. Det bygger på resultater fra det såkaldte TOPAZ-1-studie. I marts 2025 blev også pembrolizumab godkendt i kombination med kemoterapi, baseret på et andet studie (KEYNOTE-966). De to behandlinger vurderes som lige gode og bruges i dag side om side.

Frem til 2019 fandtes der ikke nogen fast behandling, når kræften ikke længere reagerede på første behandling med gemcitabin og cisplatin. Det ændrede sig med studiet ABC-06, som viste, at en ny kemokombination (FOLFOX) kunne forlænge livet en smule. Patienterne levede i gennemsnit 6,2 måneder mod 5,3 måneder uden behandlingen.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen 20 års fremskridt i behandlingen af galdevejskræft: Fra håbløshed til præcisionsmedicin på Onkologisk Tidsskrift.