Leder af dansk senfølgeklinik advarer mod omdiskuteret kølehandske-studie

Tyske forskere mener, at køling og stram kompression af hænder kan forebygge nerveskader hos kræftpatienter, der får kemoterapi. Men en dansk læge advarer sammen med kolleger fra Spanien og Italien om, at de tyske resultater hviler på et usikkert grundlag og kan føre behandlingen på vildspor.

I et Letter to the Editor retter Lise Ventzel, afdelingslæge, klinisk lektor og leder af senfølgeklinikken på Vejle Sygehus, sammen med kolleger fra Spanien og Italien kritik af det omdiskuterede POLAR-studie, udgivet i JAMA Oncology.

“Vi er dybt bekymrede over de konklusioner, der drages i dette studie, da de kan føre til vildledende kliniske beslutninger, hvis de accepteres som evidens for disse behandlinger,” lyder det i kritikernes Letter to The Editor.

Forfatterne peger på risikoen for, at patienter på baggrund af POLAR-studiet tilbydes kølebehandlinger, som ikke reelt ændrer forløbet af kronisk neuropati.

“Vi tog initiativet til brevet, fordi studiet og resultaterne blev taget op til diskussion blandt kræftlæger. Og hvis man ikke kender til neuropati-området, så kan man blive narret til at tro, at studiet er evidens for, at kølehandsker og kompression faktisk virker på kronisk taxan-induceret neuropati. Hvis man ikke er inde i neuropati-forskning, opdager man ikke problemerne. Det kan være derfor, redaktørerne bag JAMA Oncology ikke har opdaget problemerne i forskningsartiklen,” siger Lise Ventzel.

Neuropati betyder skade på nerverne – ofte nerver i hænder og fødder. Det kan give føleforstyrrelser, prikken, brændende smerter og problemer med balance og gang. Mange patienter beskriver det som at have ”strøm i fødderne” eller ”gå på vat”. Når først skaden er opstået, kan den være kronisk og svært at behandle.

Flere typer kemoterapi, især taxaner som paclitaxel, kan udløse neuropati. Derfor forsøger man i nogle studier at beskytte nerverne ved at nedkøle hænder eller fødder under behandlingen, så blodgennemstrømningen mindskes, og medicinen trænger mindre ud i nervevævet. Det er denne idé, POLAR-studiet har forsøgt at afprøve.

En lang række svagheder

Ifølge kritikerne lider POLAR-studiet af en række afgørende metodiske svagheder og konkluderer langt mere, end data giver belæg for.

Alene tidspunktet for offentliggørelsen giver anledning til undren, siger Lise Ventzel.

“De har simpelthen afrapporteret resultaterne tidligere end planlagt og før, at de har nået deres primære endepunkt. Det er ikke holdbart, og det kan give resultater, man ikke kan regne med. Vi ved hermed ikke, om det er en placeboeffekt, vi ser i disse data, og som måske aftager med tiden. Tiden er afgørende, hvis vi skal finde en sand beskyttende og forebyggende effekt,” siger hun. 

Lise Ventzel mener, at den tyske forskergruppe har ’fisket” i data for at finde det tidspunkt, hvor forskellen så mest markant ud.

“Det ser ud til, at de finder et tidspunkt, hvor forskellen ser størst ud, og konkluderer så ud fra det. Samtidig konkluderer de alt for hårdt på et andet endepunkt end det primære,” siger hun.

Manglende forståelse af neuropati

POLAR-studiet omfattede 122 kvinder med brystkræft, der fik kemoterapi med stofferne paclitaxel eller nab-paclitaxel. Patienterne fik enten håndkøling med frosne handsker eller stram kompression under infusionen, mens den anden hånd fungerede som kontrol.

Ved afslutningen af behandlingen så forskerne færre tilfælde af nerveskader i den hånd, der blev kølet eller klemt. Men ifølge Lise Ventzel er det en alt for snæver måde at måle på.

”Taxan-induceret perifer neuropati er en længdeafhængig polyneuropati, der typisk debuterer i fødderne, og med tiden kan brede sig opad til hænderne. Her kan symptomerne være kroniske og invaliderende, fordi de påvirker balance, gang og dermed patienternes dagligdag. Håndsymptomer, derimod, er ofte forbigående,” siger Lise Ventzel.

”At lave et studie kun på hænder og så konkludere bredt på neuropati, det er en kortslutning,” siger hun.

Hun tilføjer, at risikoen ved studiedesignet er, at man måske finder midlertidige gener i hænderne frem for den kroniske nerveskade, som en del patienter lever med efter kemoterapi.

“Det interessante er ikke, om man kan maskere symptomer under behandlingen, men om man kan forhindre kronisk neuropati. Det er dér, patienterne får varige gener – og det undersøger de slet ikke,” siger Lise Ventzel.

Manglende placebo-kontrol

Et andet kritikpunkt er, at der ikke var nogen egentlig kontrolgruppe. Den ene hånd blev blot sammenlignet med den anden, og derfor kan man ikke udelukke, at effekten skyldes placebo – altså patientens forventning om, at behandlingen virker.

“Det er ikke et kontrolleret studie, som de påstår. De bruger den anden hånd som kontrol, men den er jo ubehandlet. Det er ikke placebo-kontrolleret, og det er en decideret forskningsmæssig fejl,” siger hun.

Men er studiet ikke tilstrækkeligt som hypotesegenererende?

”Jo, det er det måske, men det er bare ikke sådan forskerne fremlægger det i forskningsartiklen. De går alt for vidt og konkluderer, at de har dokumenteret en effekt med studiet. Og det har de ikke,” siger Lise Ventzel.

Tvivlsom relevans

Effekten viste sig desuden at forsvinde hurtigt. En måned efter afsluttet kemoterapi var der næsten ingen forskel mellem de kølede og de ukølede hænder, og efter et halvt år var forskellen helt væk. “Resultaterne har derfor ikke klinisk relevans,” siger hun, “for det er de vedvarende, kroniske symptomer, der belaster patienterne mest.”

Hun tilføjer, at der endda kan være en risiko for, at kuldehandsker gør mere skade end gavn. “Hvis man maskerer symptomerne på neuropati med kuldehandsker, kan man risikere, at vi fortsætter kemoterapien i fuld dosis – og dermed øger risikoen for kronisk nerveskade.”

Spørgeskemaer brugt forkert

Kritikken går også på de spørgeskemaer, der blev brugt til at måle nerveskader. Ifølge Lise Ventzel er de ikke beregnet til at sammenligne højre og venstre hånd.

Lise Ventzel siger, at netop dette punkt også vækkede stærke reaktioner blandt hendes medforfattere:

“De spørgeskemaer, de bruger, er ikke designet til at kunne skelne mellem højre og venstre hånd. Det gik Guido Cavaletti meget op i, for han har selv været med til at udvikle metoden. Han syntes, det blev misbrugt,” siger hun.

Førsteforfatter Laura Michel og hendes kolleger afviser kritikken. De mener, at håndneuropati er alvorlig nok i sig selv, fordi det kan påvirke patientens evne til at bruge hænderne i hverdagen.

“At afvise håndneuropati som klinisk irrelevant afspejler ikke patienternes oplevelse,” skriver de i deres svar til tidsskriftet. De ser det som en styrke, at hver patient brugte sin egen anden hånd som kontrol, fordi det mindsker forskelle i alder og dosis.

Forskerne erkender dog, at studiet ikke havde en separat placebogruppe, og at måleredskaberne ikke er udviklet til at sammenligne hænder. Men de kalder deres undersøgelse et “proof-of-concept” – altså et foreløbigt bevis på, at idéen kan virke – og lover at undersøge effekten på fødderne i et nyt studie.

Behov for mere solid forskning

For Lise Ventzel er det dog ikke godt nok. Hun mener, at forskerne bag POLAR-studiet går alt for langt i deres konklusioner.

“Der er nogle metodiske fejl her, som gør, at man ikke kan bruge resultaterne til kliniske anbefalinger. Hvis man vil indikere, at der kunne være noget, skal man være ærlig omkring svaghederne – men de konkluderer alt for hårdt,” siger hun.

Hun håber, at debatten kan føre til mere kritisk læsning af fremtidige studier. “Jeg anerkender, at det er svært at lave randomiserede, placebo-kontrollerede studier. Men man må ikke pynte på sine resultater for at få dem publiceret. Vi bliver nødt til at være ærlige om, hvad der faktisk kan konkluderes.”

Artiklen er en omskrevet version af Leder af dansk senfølgeklinik advarer mod omdiskuteret kølehandske-studie på Onkologisk Tidsskrift