Patienter med knoglemarvskræft får ikke adgang til CAR-T i denne omgang

Det endte med et afslag, da Medicinrådet på rådsmødet onsdag tog stilling til CAR-T-celleterapien Carvykti til behandling af patienter med knoglemarvskræft efter tredje linje. Flere eksperter kalder det ærgerligt, men har høje forventninger om, at CAR-T-celleterapi bliver en del af standardtilbuddet i fremtiden.

På rådsmødet onsdag vurderede Medicinrådet Carvykti til behandling af patienter med knoglemarvskræft (myelomatose), der har fået minimum tre tidligere behandlingslinjer, herunder et immunmodulerende lægemiddel, en såkaldt proteasomhæmmer og et anti CD38-antistof, og som har fået forværring under den seneste behandling. Medicinrådet begrunder blandt andet afslaget med, at det ikke er vist, at behandling med Carvykti er helbredende, og at det er meget usikkert, hvor stor effekten af behandlingen er, da Carvykti alene er undersøgt i et studie uden kontrolgruppe.

Thomas Lund, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital, ærgrer sig over Medicinrådets beslutning.

”Jeg havde håbet på en godkendelse. CAR-T-celleterapi er en helt ny behandlingsmodalitet, og vi ser i registreringsstudiet, at tungt behandlede patienter i gennemsnit opnår tre års progressionsfri overlevelse (tre år uden forværring, red.) på behandlingen. Det er nogle af de flotteste progressionsfrie overlevelsesrater, vi har set inden for myelomatose til dato. Det er imponerende – og der er mange patienter, som virkelig gerne ville have tre år ekstra uden sygdomsprogression,” siger han.

Emil Hermansen, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og formand for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG), havde også håbet på, at behandlingen blev anbefalet, men han anerkender samtidig, at det ikke stod skrevet i sten, at det var nu, at der skulle åbnes op for CAR-T-celleterapi til patienter med myelomatose i Danmark.

”Jeg kender medlemmerne af Medicinrådets fagudvalg vedrørende myelomatose, og jeg ved, at de har været imponerede over data og anbefalede en ibrugtagning i cilta-cel (indholdsstoffer i Carvykti, red.). Medicinrådet anerkender også, at der er en tydelig effekt af behandlingen, men de skal også tage hensyn til økonomien og har så på nuværende tidspunkt vurderet, at den ligning ikke faldt ud til fordel for CAR-T-celleterapi. Det respekterer vi som klinikere,” siger han.

”Når det er sagt, så ville jeg rigtig gerne kunne tilbyde mine patienter CAR-T-behandling. Vi får allerede mange spørgsmål fra patienter om behandlingen i det daglige, og vi forventer, at CAR-T-celleterapi bliver en del af standardtilbuddet til myelomatose på et tidspunkt. Spørgsmålet er, hvornår tiden er moden set ud fra videnskabelige data og samfundsøkonomi. Og det var så ikke nu.”

Medicinrådet skriver, at Carvykti er dyrere end den nuværende standardbehandling, og samlet set vurderer rådet, at omkostningerne ikke er rimelige i forhold til effekten, særligt når usikkerheden om effekten tages i betragtning, lyder det. Rådet opfordrer firmaet til at sænke prisen.

Håb for fremtiden

CAR-T-celleterapi har længe været et ’hot topic’ inden for behandling af myelomatose, og de senere år har data fra studier på CAR-T-celleterapier hyppigt været rangeret højt på de store internationale kongresser, og data er blevet publiceret i højt profilerede tidsskrifter. Som i år på EHA, hvor fase III-studiet CARTITUDE-4, der evaluerer effekt og sikkerhed af Carvykti versus standardbehandling ved tilbagefald af lenalidomid-refraktær myelomatose var udvalgt til Plenary Session (læs om CARTITUDE-4 her). Og tidligere i år, hvor data fra fase III-studiet KarMMa-3 blev publiceret i New England Journal of Medicine. KarMMa-3 har undersøgt midlet Abecma hos ældre og tungt forbehandlede patienter med tilbagefald eller myelomatose, som ikke længere reagerer på behandling.

Medicinrådets aktuelle vurdering af cilta-cel baserer sig på data fra fase Ib/II-studiet CARTITUDE-1. Emil Hermansen håber, at argumenterne for at tage CAR-T-celleterapi i brug til myelomatose vil stå betydeligt stærkere, når Medicinrådet inden for de næste år forhåbentlig vil skulle tage stilling til data fra fase III-studierne, herunder CARTITUDE-4.  

”I CARTITUDE-4 ser vi helt tydeligt, hvordan cilta-cel performer over for standardbehandlingen – og det gør data langt mere interessante end data fra et enkeltarmsstudie uden en komparator-arm. Da CARTITUDE-4 senest rapporterede data var det med en followup på cirka 16 måneder. Hvis de data vi så her holder ved over tid, så er det svært ikke at have meget høje forventninger til ibrugtagning. Forudsat selvfølgelig, at Medicinrådet finder prisen rimelig.”

Thomas Lund gør sig samme forhåbninger, men han frygter, at det kan komme til at tage lang tid, førend overleveklses-data er modne nok til, at Medicinrådet vil tage stilling til dem. Og i mellemtiden går vi og tripper – for vi har mange patienter, der mangler denne her behandling, siger han.

”OS (generel overlevelse, red.) er uden tvivl det bedste endemål, men udfordringen er, at det tager tid at få modne OS-data, hvilket betyder, at CAR-T-celleterapi vil være utilgængeligt for danske patienter i formentlig en del år endnu. Vi ønsker at give vores patienter de behandlinger, vi tror, er bedst for dem, og derfor er det frustrerende at se ind i de her markante forsinkelser på ny og effektiv behandling.”

”En af udfordringerne med myelomatose er, at det er sygdom, der behandles sekventielt. De enkelte behandlinger udskyder tiden til progression, men alle patienter kommer før eller siden igennem alle de behandlinger vi har i skuffen – medmindre de dør inden. Så når vi får adgang til en ny behandling, så skal vi faktisk vente på, at patienterne har været igennem alle de andre behandlinger, førend vi reelt kan sige noget om overlevelsen. Og det tager tid.”

Medicinrådet skriver, at data fra CARTITUDE-1 viser, at behandling med Carvykti er forbundet med flere og sværere bivirkninger, end der normalt ses ved behandlinger i de sene linjer. 

”I CARTITUDE-1 har man inkluderet tungt behandlede patienter med en forventet restlevetid på under 12 måneder. Betragter vi bivirkningsprofilen i CARTITUDE-4, så ser vi, at cilta-cel er forbundet med langt færre og mindre alvorlige bivirkninger simpelthen fordi patienterne er mindre slidte af deres sygdom og af tidligere behandlinger, når de får CAR-T-celleterapien,” siger Emil Hermansen.

”Det er endnu et argument, der taler for, at vi kan gøre os håb om at få adgang til CAR-T-celleterapi, når Medicinrådet – forhåbentlig – inden alt for længe skal se på data fra CARTITUDE-4.”

Betydelig forlænget tid uden forværring

I undersøgelsen CARTITUDE-1 blev der inkluderet 97 patienter, der lider af myelomatose. Disse patienter havde allerede modtaget tre eller flere forskellige behandlinger (i gennemsnit seks behandlinger) for deres sygdom. De var også immune over for to bestemte typer medicin og havde tidligere forsøgt behandling med disse lægemidler samt et andet stof kaldet CD38-antistof. Faktisk var 42 procent af patienterne immune over for hele fem forskellige lægemidler, 88 procent kunne ikke reagere på tre forskellige typer, og 99 procent reagerede ikke på den sidste behandling, de havde fået.

Målet med undersøgelsen var at se, hvor mange patienter der ville reagere positivt på den nye behandling (kaldet samlet responsrate) og at evaluere sikkerheden. Derudover blev der målt på, hvor lang tid det tog, før sygdommen blev værre (progressionsfri overlevelse - PFS), hvor længe patienterne levede (samlet overlevelse - OS), og om der var tegn på sygdom tilbage i knoglemarven (minimal restsygdoms-negativitet - MRD-negativitet).

Efter at have fulgt patienterne i gennemsnit i 33,4 måneder, kunne man se, at PFS var i gennemsnit 34,9 måneder, og efter 36 måneder var omkring 47,5 procent af patienterne stadig i live uden, at deres sygdom var blevet værre. Medianen for OS var ikke nået, hvilket betyder, at de fleste patienter stadig var i live ved afslutningen af dataindsamlingen, og man estimerede, at næsten 63 procent ville være i live efter 36 måneder. Til sammenligning har patienter med samme sygdom, der får standardbehandling, normalt en median overlevelse på kun omkring 12 måneder. Den gennemsnitlige varighed af respons (tiden, hvor behandlingen virker) var 33,9 måneder for hele gruppen.

Blandt de 97 patienter i studiet blev 49 af dem evalueret for minimal restsygdom. Af disse havde 26 opnået komplet respons (dvs. der var ingen tegn på sygdom), og de havde også MRD-negativitet. Disse patienter havde en længere PFS sammenlignet med dem, der ikke havde opnået dette resultat. Desuden var 18 patienter stadig MRD-negative og havde komplet respons 24 måneder efter behandlingen.

I løbet af undersøgelsesperioden blev der i alt registreret 35 dødsfald. Af disse var 17 relateret til, at sygdommen blev værre, 6 var relateret til behandlingen med Carvykti, mens de resterende 12 ikke havde nogen sammenhæng med behandlingen."

CAR-T står for ’chimeric antigen receptor T-cells’. Det er en effektiv behandling til udvalgte patienter med fremskreden blodkræft. Behandlingen med CAR-T-celler baserer sig på en ændring af DNA i patientens egne immunceller, så disse celler kan dræbe kræftceller. De fleste forsøg har vist god effekt af de genetisk modificerede T-celler ved nogle blodkræftsygdomme med acceptable bivirkninger.