EADV: To randomiserede forsøg med præparaterne Rinvoq (upadacitinib) og Olumiant (baricitinib) mod moderat til svær atopisk dermatitis viser forbedringer overfor alle aspekter af atopisk eksem.

Det rapporterer amerikanske forskere fra Mount Sinai Medical Center i New York City og George Washington University i Washington. Vigtige forbedringer kom allerede efter blot en dags behandling. 

Ca. tre fjerdedele af patienterne med moderat til svær atopisk dermatitis havde mindst 75 procent forbedring af sygdomsstatus efter 16 ugers behandling med den højere af to doser af den selektive JAK1-hæmmer Rinvoq (upadacitinib), viste data fra to store randomiserede forsøg.

I Measure Up 1-studiet mødte 79,7 procent af patienterne, der fik 30 mg upadacitinib dagligt, det coprimære endepunkt på 75 procent forbedring i EASI-score (EASI 75), ligesom 72,9 procent af patienterne gjorde det i Measure Up 2-studiet, der blev fremlagt (Abstract D3T03.4B) på den virtuelle kongres arrangeret af European Academy of Dermatology and Venereology (EADV).

Upadacitinib er et investigativt oralt middel, der er udviklet af AbbVie til selektivt at hæmme JAK1, der spiller en vigtig rolle i patofysiologien ved immunmedierede sygdomme. AbbVie, fremlagde sine positive resultater fra Measure Up 1 og 2 første gang i juli måned i år.

Derudover opnåede henholdsvis 69,6 procent og 60,1 procent af patienterne, der fik 15 mg baricitinib, EASI 75-respons inden uge 16. I modsætning hertil opfyldte kun 16,3 procent og 13,3 procent af patienterne i forsøgenes placebogrupper EASI 75-slutpunktet (P <0,001) fremgår det af et studie fremlagt (Abstract D3T03.4D) på kongressen af læge, Jonathan Silverberg fra George Washington University i Washington

Barcitinib har i det dansk-tysk-amerikansk fase-III forsøg, BREEZE-AD1 og BREEZE-AD2, også tidligere vist effekt ved hudsymptomer og kløe på moderat til svær atopisk eksem med en yderligere comorbid atopisk tilstand.

Baricitinib antagoniserer JAK 1 forbundet med modulering af cytokiner IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-31og IFN- og også JAK2 som modulerer cytokiner IL-5, IL-6, IL-23, IL-31 og IFN-. Studiet var sponsoreret af Eli Lilly. 

I begge forsøg var det coprimære slutpunkt IGA 0/1 (klart/næsten klart). I Measure Up 1 opfyldte 62 procent og 48,1 procent af patienterne, der blev behandlet med den højere eller lavere dosis upadacitinib, endepunktet sammenlignet med 8,4 procent af patienterne i placebogruppen (P <0,001). IGA 0/1 raterne i Measure Up 2 var 52,0 procent og 38,8 procent med de højere og lavere doser af upadacitinib versus 4,7 procent hos patienter der modtog placebo (P <0,001).

Begge forsøg, der involverede i alt næsten 1.700 patienter, opfyldte alle sekundære endepunkter: EASI 90, EASI 100, kløe, symptomfrekvens og livskvalitet, rapporterede læge, Emma Guttman-Yassky fra Mount Sinai Medical Center i New York City.

"Der blev set forbedringer i alle aspekter af atopisk dermatitis, fra hudsygdomsaktivitet til kløe og patientrapporteret livskvalitet," sagde Guttman-Yassky: 

”Upadacitinib 30 mg viste numerisk højere resultater end 15 mg upadacitinib for de coprimære og alle sekundære endepunkter.JAK-hæmmeren viste hurtig aktivitet, for nogle patienter rapporterede forbedring i kløe allerede dagen efter at have modtaget den første dosis”, oplyste Guttman-Yassky, der tilføjede, at upadacitinib var veltolereret, da den mest almindelige bivirkning i upadacitinib-grupperne var akne.

De to forsøg havde et identisk design. Investigatorerne indrullerede patienter i alderen 12 til 75, der havde haft symptomer på atopisk dermatitis i mindst tre år associeret med en EASI-score ≥16, vIGA-AD-score ≥3, den værste pruritis NRS-score ≥4 foruden at patienterne skulle have ≥10 procent påvirket legemsoverflade. Patienterne blev randomiseret til 15 eller 30 mg upadacitinib en gang dagligt eller til matchende placebo.

Den primære analyse blev udført efter 16 ugers randomiseret behandling, hvorefter patienter kunne gå ind i en blindet forlængelsesfase, der fortsatte til uge 136. Efter 16 uger blev patienter i placebo-armen randomiseret til forlængelsesbehandling med 15 eller 30 mg upadacitinib.

Om patienternes respons på JAK1 / JAK2-hæmmeren Olumiant (baricitinib) oplyste læge og phd. Jonathan Silverberg, at den viste sig at være holdbar i op til 68 uger for patienter med moderat-to-svær atopisk dermatitis, der var indskrevet i en langvarig forlængelsesundersøgelse, der fulgte to randomiserede forsøg. 

De bedste resultater forekom hos patienter, der fik baricitinib to mg QD. Ved sidste observationsmetode (LOCF) var andelen af ​​patienter, der opnåede EASI 75-respons i uge 16, steget fra 74,1 procent til 81,5 procent efter 68 uger. Tilsvarende mødte 46,3 procent af patienterne slutpunktet for vIGA-AD 0/1 efter 16 uger, og det steg til 59,3 procent efter 68 uger. Ved non-respondent imputation (NRI) analyse var EASI 75 responsen 74,1 procent efter 16 uger og 64,1 procent efter 68 uger, mens vIGA-AD 0/1 raten steg en anelse fra 46,3 procent til 50,0 procent, rapporterede Jonathan Silverberg.

Blandt patienter randomiseret til fire mg baricitinib opfyldte 70,0 procent EASI 75-svarkriterierne efter 16 uger og 55,7 procent efter 68 uger ved LOCF. VIGA-AD 0/1 satserne forblev stabile på 45,7 procent og 47,1 procent. Af NRI faldt EASI 75-raterne fra 70,0 procent til 51,4 procent og vIGA-AD 0/1-raterne fra 45,7 procent til 40,0 procent.

Patientrapporterede resultater blev analyseret efter 32 ugers behandling, men viste tilsvarende holdbarhed ifølge Silverberg. Ved LOCF eller NRI forblev svarprocenten for søvnkvalitet, hudsmerter og kløe generelt stabil fra slutningen af ​​randomiseret behandling gennem forlængelsesperioden.

Resultaterne involverede patienter, der deltog i to 16-ugers randomiserede, placebokontrollerede forsøg med baricitinib. Patienter, der opfyldte kriterierne for fuldstændig eller delvis respons, var berettigede til at fortsætte randomiseret behandling i maksimalt 68 uger. Forsøgene havde coprimære slutpunkter af EASI 75 respons og vIGA-AD 0/1 rater. Den langvarige udvidelse af behandlingerne involverede i alt 124 patienter behandlet med baricitinib i doserne to eller fire mg.

EU-Kommissionen har godkendt Zejula (niraparib) som vedligeholdelsesbehandling til voksne patienter med avanceret æggestokkræft, der har haft respons på førstelinjebehandling med platinholdig kemoterapi. 

Niraparib er den første PARP-hæmmer, der er godkendt i EU som monoterapi til patienter med platinfølsom, avanceret ovariecancer, uanset patienternes biomarkør-status, skriver selskabet GlaxoSmithKline (GSK) i en pressetekst.

Godkendelse af niraparib til den nye indikation er sket på baggrund af data fra PRIMA-studiet, der inkluderer nydiagnosticerede patienter med ovariecancer med høj risiko for tilbagefald. PRIMA viser, at 60-80 procent af patienterne opnåede klinisk komplet eller partielt respons efter operation og kemoterapi. Omkring 80 procent af disse patienter fik dog tilbagefald, de fleste inden for to år efter afsluttet kemoterapi. Patienter med tilbagefald har generelt en dårlig prognose, og formålet med videre behandling vil herfra være symptomlindring og livstidsforlængelse. 

PRIMA-studiet viste videre, at:

Behandling med niraparib resulterede i 38 procent reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død (PFS, HR=0.62; 95% CI, 0.50–0.75; p<0.001) sammenlignet med placebo i en overall population, uanset biomarkør-status.

Resultaterne var drevet af en klinisk betydende risikoreduktion hos kvinder med:   

• Tumorer med BRCA mutation (risikoreduktion på 60 procent, HR=0.40 (95% CI, 0.27–0.62) p<0.001).
• HR-deficiente BRCA wild type tumorer (risikoreduktion på 50 procent, HR=0.50 (95% CI, 0.30–0.83), p=0.006).
• HR-proficiente tumorer (risikoreduktion på 32 procent, HR=0.68 (95% CI, 0.49–0.94), p=0.020).

På Hvidovre hospital er den første patient blevet opereret for gastroparese med en ny minimal invasiv operationsmetode kaldet G-POEM.

Det er overlægerne Lisbeth Edvardsen Hvolris og Palle Miliam, begge tilknyttet Gastroenheden på Hvidovre Hospital, som har udført operationen, der kort fortalt går ud på at skære lukkemusklen mellem mavesæk og tolvfingertarm over ved hjælp af den kirurgiske teknik NOTES (Natural Orificium Transluminal Endoscopic Surgery), som udføres med et gastroskop. Operationen afhjælper gastroparese – forsinket tømning af mavesækken – som kan give symptomer i form af kvalme, opkast og mavesmerter. Gastroparese forårsages f.eks. af langvarig diabetes, neurologiske sygdomme, bindevævssygdomme og tidligere kirurgi, og hos cirka en tredjedel er årsagen ukendt.

De to overlæger har i fire år udført POEM-operation (Per Oral Endoskopisk Myotomi) mod synkebesvær, hvor man ligeledes anvender NOTES-teknik og skærer lukkemusklen over mellem spiserør og mavesæk via en kanal under slimhinden i spiserøret ved hjælp af et gastroskop, oftest på grund af sygdommen akalasi. De fire års erfaring med POEM har banet vejen for, at de nu kan udføre G-POEM-indgrebet (Gastrisk Per Oral Endoskopisk Myotomi).

Palle Miliam fortæller, at den første danske patient, som har fået foretaget indgrebet, led af stort set daglige gener i form af kvalme og opkast, men en måned efter operationen har patienten kun haft en enkelt eller to af disse episoder.

"Vi har talt med patienten, og han har det rigtig godt. Vi har tidligere behandlet ham med Botox, som, ligesom det kan slappe ansigtsmuskler af, også kan slappe lukkemusklen mellem mavesæk og tolvfingertarm af. Med G-POEM-operationen har vi givet ham en mere varig behandling," fortæller Palle Miliam.

Behandlingsmetoder indtil nu

Det er vanskeligt at behandle gastroparese, og de behandlingsmuligheder, der findes, er sjældent særligt effektive (medicinsk behandling, gastrisk pacing).  Desuden er gastroparese et stigende problem, ikke mindst på grund af øget forekomst af diabetes. Derfor kan G-POEM formentlig på sigt blive et alternativ til det nuværende behandlingstilbud.

At skære lukkemusklen mellem mavesæk og tolvfingertarm over er en velkendt metode, men indtil nu har man kun udført denne operation åbent eller laparoskopisk. Med G-POEM har man nu mulighed for at udføre indgrebet mindre invasivt.

Sådan udføres operationen

Operationen udføres ved, at patienten lægges i fuld narkose, hvorefter gastroskopet føres ned i mavesækken som ved en almindelig gastroskopi, og man løfter slimhinden med farvet saltvand ved hjælp af en injektionskanyle fire-fem cm foran pylorus (se billede 1-2), således at man med diatermi (triangle-tip knife) kan åbne slimhinden og herefter føre gastroskopet ind i en lomme under slimhinden (se billede 3). Pylorus deles ligeledes med diatermi (billede 4), og gastroskopet trækkes tilbage til indgangshullet, som herefter lukkes med clips (billede 5).

”Det banebrydende ved metoden er, at man fører gastroskopet ind under slimhinden, så man mindsker risikoen for infektion og perforation. Desuden undgår patienterne synlige ar,” fortæller Lisbeth Edvardsen Hvolris.

”Men det er også en vanskelig operation, som kræver erfaring med POEM-indgrebet, som vi har udført på Gastroenheden siden 2016. Ved G-POEM skal gastroskopet længere ned end ved POEM-indgrebet, og adgangen til pylorus er meget kurvet, så der er en risiko for at fare vild i den submukøse tunnel,” fortæller Palle Miliam.

Overlægerne fortæller, at komplikationsraten er på mellem nul og syv procent ifølge litteraturen, som primært stammer fra USA og Frankrig. Opstår der komplikationer undervejs, som f.eks. blødning eller en perforation, som ikke kan behandles endoskopisk, har kirurgerne mulighed for at konvertere til en laparoskopisk procedure undervejs, idet en nyopført operationsstue fra 2019 har den teknologiske mulighed for samtidig endoskopisk og laparoskopisk adgang med ”picture in picture”-teknik på operationskærmene samtidigt.

"Derudover har vi gennem de senere år haft måleudstyr – kaldet Endoflip – som giver os mulighed for endoluminalt under operationen at måle spiserørets og mavesækkens eftergivelighed (distensibilitet) i lukkemusklen samt bevægemønstret og således samtidig kontrollere, at operationen er vellykket," siger Lisbeth Edvardsen Hvolris.

Samarbejde med Steno Diabetes Center Copenhagen

Den næste udfordring bliver at finde ud af, hvem der kandiderer til indgrebet. Det er nemlig ikke alle patienter med gastroparese, der har lige stor gavn af operationen.

”Det er formentlig kun 30 procent af diabetikere med gastroparese, som har gavn af operationen, så nu gælder det om at finde frem til dem,” siger Palle Miliam.

Derfor sætter Gastroenheden sammen med Steno Diabetes Center Copenhagen et ph.d.-studie med ca. 2-3000 diabetespatienter i gang, der skal se nærmere på problematikken med tømning af mavesækken.

Ifølge forsker og læge Christian Stevns Hansen fra Steno Diabetes Center er der formentlig mange diabetespatienter i Danmark, som har udviklet forsinket tømning af mavesækken, der ikke får diagnosen. Det skyldes, at der er dårlig overensstemmelse mellem symptomer og diagnostiske test.

"Ca. 5-6000 patienter kan få gavn af behandlingen. Potentielt vil G-POEM kunne afhjælpe symptomerne fra dårlig tømning af mavesækken og måske også forbedre diabetesbehandlingen for de patienter, som behandles med insulin. En mere normal transport af føde fra mavesækken og videre i tarmsystemet kan måske gøre det nemmere at tage måltidsinsulin på det rigtige tidspunkt," siger Christian Stevns Hansen.