Behandlingsrevolution indenfor lymfekræft: "Vi har set, hvordan tumorerne på mindre end et døgn svandt ind og blev helt bløde. Det er nærmest uvirkeligt"

En helt ny generation af antistoffer er for alvor ved at gøre deres entre på den immunterapeutiske scene. De bispecifikke antistoffer demonstrerer hidtil usete responsrater i lymfekræft.

Overlæge Martin Hutchings fra Rigshospitalet er ikke i tvivl. Den virkning, han og kolleger fra Afdeling for Blodsygdomme og Fase 1 Enheden har set, når patienter med lymfekræft får en ny type antistofbehandling, er usædvanlig god:

"Der er tale om patienter, der var meget syge, og som over en bred kam ikke havde andre behandlingsmuligheder. Men hos de fleste virkede denne behandling, og virkningen sås hurtigt. For mange patienter var det ikke bare en kortvarig effekt men noget, de har langvarig gavn af. Der er en del patienter, der ikke har nogen som helst tegn på sygdomsaktivitet - også flere år efter endt behandling," siger Martin Hutchings. 

Hvert år får omkring 1.100 danskere diagnosen lymfekræft. Mange patienter med lymfekræft kan helbredes med kemoterapi. Andre kan behandles og holdes næsten symptomfri i årevis. Men der er stadig en gruppe, der enten slet ikke har gavn af kemoterapien, eller hvor den kun virker i kort tid, før kræften igen udvikler sig. Og det er den type patienter, der har deltaget i forsøget med glofitamab. 

ikke nyt koncept

Virkningen af bispecifikke antistoffer er beslægtet med antitumor-effekten ved CAR-T-celleterapi, og de bispecifikke antistoffer har de senere år kørt sig i stilling til at blive en seriøs konkurrent til netop CAR-T.

Konceptet er egentlig ikke nyt. Tilbage i 1960’erne blev teorien om bispecifikke antistoffer første gang luftet, og virkningsmekanismen i grove træk beskrevet. I 1980’erne så de første eksperimentelle studier i cellelinjer dagens lys, og ti år senere blev de første antistoflignende molekyler med bispecifikke egenskaber udviklet og godkendt til behandling. Det meste berømte ’barn’ af 1990’ernes udviklingsbestræbelser er midlet Blincyto (blinatumomab), der stadig i dag anvendes til behandling af akut lymfatisk leukæmi (ALL) – og visse steder i udlandet til diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Flere steder i litteraturen bliver blinatumomab omtalt som et bispecifikt antistof. Det lille molekyle med den korte halveringstid kan dog ikke helt sammenlignes med den kaskade af bispecifikke antistoffer, der de seneste knap ti år har været under udvikling. Og som nu så småt begynder at være under afprøvning i fase III-studier verden over.

De bispecifikke antistoffer binder dels til et antigen på tumorcellen og dels til et antigen på en effektorcelle. Effektorcellen vil som oftest være en T-celle, men der er ligeledes bispecifikke antistoffer under udvikling, som rammer andre immunceller. Den dobbelte binding betyder, at det bispecifikke antistof i én og samme manøvre får aktiveret de cytotoksiske immunceller og bragt dem i berøring med tumorcellerne. Når immuncellerne bliver bragt i nærhed af tumorcellerne vil de udsende signalstoffer, som slår tumorcellerne ihjel og samtidig tiltrækker andre cytotoksiske immunceller, der kan bistå angrebet. Der etableres således en immunologisk kædereaktion, som kan være hyper effektiv.

Martin Hutchings har fulgt udviklingen af de bispecifikke antistoffer på tæt hold. Fase 1-enheden var én af de få steder i verden, der tidligt  blev involveret i afprøvningen af første bispecifikke antistoffer til lymfomer. Og i 2017 begyndte man så at inkludere patienter med Non-Hodgkins Lymfom. Sammen med flere andre bispecifikke antistoffer er lægemidlerne glofitamab og epcoritamab fortsat under afprøvning i Fase 1-enheden, og de foreløbige data på antistofferne viser imponerende responsrater.  

Med erfaring fra de år, han har arbejdet med bispecifikke antistoffer, kan Martin Hutchings skrive under på, at antistofferne har en uhyre effektiv virkning. Selv meget tungt forbehandlede lymfekræftpatienter responderer overraskende positivt på den nye generation af immunterapi. Desuden lader det til, at responset er uafhængigt af de faktorer, som almindeligvis anvendes til at forudsige, om en kræftpatient vil få gavn af en given behandling. Den manglende overensstemmelse peger på, at de bispecifikke antistoffer har en virkningsmekanisme, som adskiller sig meget markant fra andre anticancer-midlers.  

”Vi har givet bispecifikke antistoffer til patienter i Fase 1-enheden, der har haft hårde tumorer, som var så store, at de kunne mærkes på huden udefra. Og vi har set, hvordan tumorerne på mindre end et døgn svandt ind og blev helt bløde. Det er nærmest uvirkeligt. De bispecifikke antistoffer, jeg har arbejdet med, er uden sammenligning de mest potente enkeltstoffer til behandling af B-cellelymfomer, jeg i min tid som læge har stiftet bekendtskab med,” siger han.

Hæmatologien har en fordel

I Fase 1-enheden afprøves forskellige bispecifikke antistoffer til en række hæmatologiske sygdomme, bl.a. akut myeloid leukæmi (AML) og myelomatose (knoglemarvskræft). Der ud over afprøver den onkologiske del af Fase 1-enheden også effekten af bispecifikke antistoffer på patienter med solide tumorer. Her kører aktuelt flere studier med T-celleaktiverende bispecifikke antistoffer, bl.a. et fase II-studie, der inkluderer patienter med tarmkræft og et fase I-studie, som inkluderer patienter med solide tumorer på tværs af histologi. Studierne er endnu meget tidlige, men de initiale data ser lovende ud.

Bispecifikke antistoffer kan principielt udvikles til at ramme alle tumortyper, der udtrykker et dominerende antigen, som findes på overfladen af størstedelen af de syge celler – og som ikke er til stede på alt for mange raske celler. Det krav er forholdsvis let at indfri inden for en betydelig del af de hæmatologiske kræftformer, hvor tumorerne typisk er homogene, og tumorcellerne er velkarakteriserede. Kravet er sværere at indfri inden for de solide tumorer, som typisk er mere anaplastiske.

Der er således også flest bispecifikke antistoffer under udvikling til hæmatologisk kræft. Fase 1-enheden har gjort sig særligt bemærket – og er længst fremme med forskningen – inden for behandlingen af ufølsomme og aggressive B-cellelymfomer. 

”Der er indtil videre ikke nogen kræftsygdomme, hvor de bispecifikke antistoffer har vist højere aktivitet, end det er tilfældet inden for B-cellelymfomer. Så derfor er det naturligt her, at udviklingen går hurtigst,” siger Martin Hutchings. 

I Fase 1-enheden pågår otte studier med de bispecifikke antistoffer glofitamab og epcoritamab; både som enkeltstofbehandlinger og i kombination med andre anticancer-midler. Da enheden i 2017 påbegyndte det første monoterapeutiske fase I-studie på glofitamab, skete det nogenlunde parallelt med, at der blev startet tre-fire andre fase I-studier på bispecifikke antistoffer på eksperimentelle enheder andre steder i verden. I dag det tal mangedoblet. Et review viser, at der på globalt plan allerede i 2019 var registreret 85 studier på bispecifikke antistoffer.

”Vi kigger ind i en ny behandlingsrevolution. De senere år har checkpoint-hæmmerne virkelig vist deres værd i solide tumorer, særligt inden for malignt melanom (modermærkekræft, red.) og ikke-småcellet lungekræft. De har også god effekt til Hodgkins Lymfom, men ellers har vi i hæmatologien været lidt ’snydt for gevinsten’. Der er sket fremskridt inden for behandlingen af lymfekræft de senere år, f.eks. i form af TKI-, BTK-, PI3K- og BTL2-hæmmerne, men den rigtig store revolution har ladet vente på sig. I grove træk behandler vi vores patienter, ligesom vi gjorde for ti år siden. De bispecifikke antistoffer er, i min optik, den meste oplagte kandidat til at stå i spidsen for et paradigmeskifte,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Selv de mest genstridige lymfomer er tilsyneladende uforberedte på det angreb, de bispecifikke antistoffer initierer. Checkpoint-hæmmere virker ved at ophæve en hæmning af effektorcellen, men for at det kan have effekt, forudsætter det, at effektorcellen er dér, hvor den skal gøre skade – altså, at det checkpoint, der bliver sat frit spiller en betydende rolle i den pågældende kræftsygdom. Bispecifikke antistoffer er ikke på samme måde afhængige af tumorcellernes molekylærbiologi. De kræver blot, at der er et stabilt antigen til stede på overfladen af tumorcellerne, som de kan ’hive’ fat i – så klarer effektorcellen resten af arbejdet.”

Globalt er der seks bispecifikke CD3/CD20-antistoffer under udvikling. Ud over glofitamab og epcoritamab er det mosunetuzumab, odronextamab, plamotamab og IGM-2323. De tre førstnævnte er længst i udviklingen, mens sidstnævnte ikke er så langt endnu.