Er behandling af leukæmi altid en succes, hvis barnet overlever? Nej, mener forskergruppe

Svær kronisk hjertesvigt, hjerneskade eller andre alvorlige bivirkninger til behandling af akut lymfatisk leukæmi (ALL) hos børn og unge medtages aktuelt ikke i opgørelser over effektiviteten af en behandling.

Og det er et problem, da de fleste børn i dag overlever sygdommen og dermed har det meste af livet foran sig. Det kalder på et nyt mål til at evaluere behandlingens succes, der både forholder sig til, hvor mange der kureres for deres kræft samt de potentielle alvorlige og langsigtede skadevirkninger. Sådan lyder det fra Liv Andrés-Jensen, der er læge og ph.d. ved afsnit for kræft og blodsygdomme på Rigshospitalets BørneUngeKlinik.

Som et led i sit nu afsluttede ph.d.-projekt har hun koordineret et internationalt forskningsprojekt, hvis ambition netop var at udvikle et sådant mål. I alt 17 leukæmigrupper fra Europa, USA, Australien, Asien har arbejdet sammen for at identificere det de kalder uacceptable bivirkninger - tilstande, som de nu foreslår systematisk opgøres sammen med de traditionelle mål for en given kræftbehandling, som typisk er fem års-overlevelse, behandlingsresistent sygdom, tilbagefald, samt sekundære kræftdiagnoser. Hvor man hidtil især har opgjort den andel af patienter, der overlever uden kræft, lægger forskergruppen op til, at behandlingscentrene fremadrettet opgør andelen af patienter, der overlever uden kræft samt uden uacceptable, kroniske bivirkninger. Dette ny mål kaldet ‘Severe Toxicity Free Survival’ er for nylig publiceret i Lancet Haematology.

“I artiklen præsenterer vi en oversigt over de mest alvorlige bivirkninger til ALL-behandling, der efter vores vurdering bør inkluderes i vurderingen af en given behandling,” siger Liv Andrés-Jensen, der slår fast, at behandlingen af ALL fremadrettet i endnu højere grad er nødt til at tage højde for de allersværeste og blivende bivirkninger - altså den pris, som patienterne skal betale for at overleve på netop den behandling.

“Nu, hvor så mange børn og unge med ALL overlever, er den traditionelle måde at evaluere en behandlings succes på ikke længere tilstrækkelig. For her ser man primært på, hvor mange, der overlever, hvor mange der har resistent sygdom eller får tilbagefald samt hvor mange, der får en ny kræftdiagnose senere hen. Men da langt de fleste børn og unge i dag overlever og kureres for deres ALL, har vi brug for en ny måde at vurdere en behandlings succes på, hvor man også inkluderer den ‘pris’, patienten må betale for at overleve i form af f.eks. forkortet livslængde og ringere livskvalitet,” siger Liv Andrés-Jensen. Hun synes, at en sådan vurdering især har sin berettigelse, når man taler om at forsøge at helbrede et femårigt barn, der i modsætning til en 80-årig stadig forventes at have det meste af livet foran sig.

Opstiller kriterier for uacceptable tilstande

At udvikle det nye mål for bivirkninger var ikke nogen let opgave.

Første skridt var at spore sig ind på, hvilke skadevirkninger, der kan betragtes som uacceptable. Det næste gik ud på at identificere og definere sådanne tilstande, så de fremstod entydige for alle læger og øvrigt sundhedspersonale uanset nationalitet. Arbejdet tog udgangspunkt i de tilstande, der allerede står nedfældet i det internationalt standardiserede opslagskatalog CTCAE over kendte bivirkninger til kræftbehandling. Kataloget rummer på nuværende tidspunkt 837 tilstande med alt fra smerter over hjertesvigt til diabetes, og som er blevet til på baggrund af indrapporteringer fra kliniske forsøg.

For at kunne sortere skadevirkningerne objektivt, opstillede forskergruppen nogle kriterier:

• Tilstanden må ikke have været til stede hos patienten før kræftbehandlingen.
• Tilstanden skal være symptomatisk, det vil sige, at patienten forventes at præsentere med symptomer der leder til en diagnose. Det må således ikke være en asymptomatisk tilstand, der findes ved screening, da screeningstrategier varierer mellem centre og lande hvorfor resultaterne ikke altid kan sammenlignes på en meningsfyldt måde.
• Tilstanden skal kunne beskrives ud fra objektive kriterier som f.eks. svær hjertesvigt der kan klassificeres ud fra standardiserede mål fra en ultralydsskanning. Dette gælder derimod ikke de mere subjektive symptomer såsom svær træthed og smerter, der kan opleves forskelligt fra person til person. Selv om de er vigtige er de svære at vurdere objektivt.
• Tilstandens sværhedsgrad skal være uacceptabel og ikke mulig at kurere uden at behandlingen i sig selv udgør en betydelig riisko for patienten. Det sidstnævnte kriterium viste sig at være det, der var sværest at definere, fordi det er så relativt.

“En tilstand, der er uacceptabel set med mine øjne, ville måske være acceptabelt for andre. Så det var en kompliceret, men spændende proces at blive enige om, hvordan vi skulle forstå ,hvad der er uacceptabelt. Det tog mere end et år med gentagne diskussioner på tværs af gruppen,” siger hun.

Selv om forskergruppen er helt enige om, at patientens eget perspektiv er det vigtigste, erkendte de hurtigt, at det på nuværende tidspunkt ikke var muligt at medtage patienternes selvrapporterede outcomes, da de var alt for svære at måle op imod hinanden - en diabetes-patient og en hoftepatient har f.eks. meget forskellige oplevelser af, hvad der er de sværeste bivirkninger. Forskerne besluttede derfor, at de i første omgang selv ville vurdere, hvilke tilstande de i hvert fald vil mene er en uacceptabel pris for behandlingen, fordi de f.eks. i sig selv forventes at reducere livslængden eller medfører en betydelig forringelse af funktionen og livskvaliteten i hverdagen.

“Der er tale om de allermest ekstreme skadevirkninger, som jo heldigvis er sjældne, men som vi ikke ved, hvor mange, der reelt får på sigt, fordi det hidtil ikke er opgjort,” siger Liv Andrés-Jensen.

Som eksempler på, hvad forskergruppen vurderede var uacceptabelt, nævner hun svær hjertesvigt, der fører til hjertetransplantation - eller svær kronisk lungesvigt, som kræver ilt på daglig basis.

“Hvis vi på diagnosetidspunktet vidste, at det her barn om fem år vil få behov for en hjertetransplantation som en følge af behandlingen, ville vi have behandlet det på en anden måde. Og det er jo det samme som at sige, at vi finder bivirkningen uacceptabel,” siger hun. Hun peger på, at den slags individuelle hensyn allerede foretages i dag, når en læge f.eks. beslutter at behandle en patient med downs syndrom og ALL med lavere doser af den mest hjertegiftige kemoterapi, fordi denne gruppe af patienter er  risiko for hjertebivirkninger.

Skar ind til benet 

Nu, hvor kriterierne var på plads, var forskergruppens næste opgave at gennemgå tilstandene i CTCAE-kataloget og sortere dem på baggrund af kriterierne. De vurderede, at i alt 100 tilstande opfyldte kriterierne. Tilstandene blev efterfølgende inddelt i grupper efter organsystemer, hvorefter arbejdsgrupper bestående af specialister inden for hvert felt, arbejdede videre med sorteringsarbejdet. Efter at have gennemgået de tildelte tilstande med en tættekam, nåede arbejdsgrupperne samlet frem til 21 uacceptable tilstande.

Definitionerne af dem blev herefter i fire runder vurderet anonymt af hvert enkelt medlem af den samlede forskergruppe før den endelige ordlyd af dem faldt på plads.

“Vi har nu udpeget og defineret 21 konkrete tilstande som vi foreslår opgøres sammen med de traditionelle kræftmål. Vi anerkender, at disse tilstande kun beskriver toppen af isbjerget, da de kun omfatter de mest alvorlige og objektiviserbare bivirkninger,” siger Liv Andrés-Jensen, der fortæller, at forskergruppen på sigt håber på også at kunne integrere de mere subjektive tilstande såsom kronisk træthed eller smerter, som kan være mindst lige så invaliderende.

“Det arbejde, vi her præsenterer, er et første skridt hen imod at sikre, at behandlingsbyrden systematisk tages med ind i opgørelserne.

Det kan forhåbentlig være med til at understøtte det paradigmeskifte, der allerede foregår, hvor fokus ikke kun er på helbredelse, men også livskvalitet efter behandlingen,” siger Liv Andrés-Jensen.

Næste skridt er at opgøre forekomsten af de 21 tilstande i store internationale kohorter med børn og unge behandlet for ALL. Indtil videre vil denne opgørelse inkludere flere end 5.000 patienter fra Europa og USA og resultaterne forventes klar inden for de næste par år.

En styrke ved fremgangsmåden er, er at den efter forskergruppens vurdering også kan anvendes til opgørelse af uacceptable skadevirkninger ved behandling af andre kræftsygdomme.

“Selv om vi i dette projekt har taget udgangspunkt i børn og unge med ALL, har vi ikke kun udvalgt tilstande, som kan tænkes at opstå som følge af ALL-behandling, men som en konsekvens af al kræftbehandling. Målet kan bruges uanset hvilken cancersygdom eller alvorlig kronisk sygdom, man ønsker at anskue og på tværs af alle aldersgrupper, da opgaven med at vurdere effekt og skadevirkninger er fuldstændigt den samme,” siger hun og fortsætter:

“Dog kan være nødvendigt at tilpasse tilstandene indenfor den enkelte sygdomskategori. Om det er nødvendigt må afgøres af eksperter inden for de enkelte områder.”