Første patient med knoglemarvskræft i forsøg med CAR-T på Rigshospitalet

Rigshospitalet har åbnet en ny forsøgsprotokol, hvor danske patienter med tilbagefald af knoglemarvskræft kan blive behandlet med CAR-T-celleterapi. Den første patient er blevet inkluderet.

CAR-T-celleterapi er et nyt behandlingsprincip, som er baseret på CAR-T-celler, hvor man udtager patientens egne T-lymfocytter og påvirker dem med receptorer i reagensglas, hvorefter lymfocytterne indsprøjtes igen. De indsatte receptorer gør, at T-lymfocytterne i højere grad end før kan genkende kræftcellerne og angribe dem.

Rigshospitalet er allerede godkendt til at give CAR-T-celleterapi til udvalgte patienter med leukæmi (akut lymfoblastær leukæmi) og diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Og nu får patienter med knoglemarvskræft (lenalidomid-refraktær myelomatose) så også adgang til at blive tilbudt den særlige form for immunterapi. Det gør de via en forsøgsprotokol, som er designet til at sammenligne effekt og sikkerhed af den eksperimentelle CAR-T-celleterapi med standardbehandlingerne, som er cocktails af lægemidlerne pomalidomid, bortezomib og dexamethason (PVd) eller daratumumab, pomalidomid og dexamethason (DPd).

For at kunne indgå i studiet skal patienterne ikke reagere på behandling med Revlimid (lenalidomid), som ofte udgør en del af den behandling, patienterne får først. Desuden skal de have haft mellem ét og tre tilbagefald på tidligere behandlinger. Der er ingen øvre aldersgrænse i studiet.

”Vi håber, at det viser sig, at vi ved at give patienterne CAR-T-celleterapi kan opnå en langvarig remission (bedring, red.). I dag går relaps-patienterne til kontinuerlige behandlinger for at holde deres sygdom i ave. Der er således rigtig meget at vinde for patienterne, hvis vi fremadrettet kan tilbyde dem en effektiv behandling, der giver dem mulighed for en langvarig behandlingsfri periode. For en yngre patient med tilknytning til arbejdsmarkedet er det f.eks. et meget attraktivt scenarie,” siger Anne Kærsgaard Mylin, overlæge ved Klinik for Blodsygdomme på Rigshospitalet og hovedansvarlig for protokollen.   

Samarbejde på tværs af verden

Der skal efter planen inkluderes omkring 400 patienter fra forskellige hospitaler verden over. Anne Kærsgaard Mylin forventer, at Rigshospitalet kommer til at bidrage med seks patienter i alt.

Rigshospitalet har informeret bestyrelsen i Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG) om muligheden for at inkludere patienter i studiet.

”Det kan altså være myelomatosepatienter fra hele landet, der kommer til at indgå i protokollen,” siger Anne Kærsgaard Mylin.

Patienterne får høstet hvide blodlegemer fra blodbanen. De hvide blodlegemer sendes herefter til et laboratorium i USA, hvor de opformeres og manipuleres til at kunne genkende overfladeproteinet BCMA, der i høj grad er til stede på overfladen af myelomcellerne. Der går mellem fem og seks uger fra tidspunktet for aferese til det tidspunkt, hvor det færdige CAR-T-produkt er klar til at blive anvendt. I den mellemliggende periode vil patienterne blive behandlet med én – eventuelt to – behandlingsserier PVd eller DPd for at holde kræftsygdommen i ro.

”Der er en risiko for, at patienternes sygdom forværres i den periode, hvor de får brobyggende behandling med enten PVd eller DPd. Sker det, er vi nødt til at genoverveje, om de stadig kan indgå i protokollen,” siger Anne Kærsgaard Mylin.

Når CAR-T-produktet er færdigfremstillet og effekten af den brobyggende behandling er aftaget, skal patienten have kemoterapi over tre på hinanden følgende dage. Det sker for at svække kroppens immunfunktion, så de nye, og delvist fremmede, T-celler ikke bliver destrueret af patientens eget immunforsvar. Herefter kan de modificerede T-celler injiceres i blodbanen.

Aktuelt ligger produktionen af CAR-T-produktet i regi af medicinalfirmaet Janssen.

”I tidligere studier ser vi, at patienterne opnår en remission mere end et år. Vi formoder, at patienterne vil opnå længerevarende remission, når CAR-T-celleterapien rykkes længere frem i behandlingslinjerne (får behandlingen tidligere, red.). Men det er selvfølgelig alt for tidligt at konkludere noget endeligt om det endnu,” siger Anne Kærsgaard Mylin og tilføjer:

”Men firmaet igangsætter selvfølgelig ikke et så stort og omfattende studie med mindre, at det har en klar forventning om gevinst.”

Viser forsøget, at de patienter, som har fået CAR-T, opnår en signifikant længere bedring end de patienter, som har fået standardbehandling, formoder Anne Kærsgaard Mylin, at data vil danne baggrund for en ansøgning om markedsføringstilladelse af behandlingen som henholdsvis anden, tredje eller fjerde-linjebehandling til patienter med tilbagefald af myelomatose. 

”Jeg har en forhåbning om, at CAR-T-celleterapi bliver standard til udvalgte myelomatosepatienter. Det er et behandlingsprincip, der har potentialet til at blive en stor landvinding. Men vi skal selvfølgelig hele tiden have for øje, at der også er andre nye, meget lovende behandlingsprincipper på vej, f.eks. bispecifikke antistoffer. Tiden vil vise om og hvor de forskellige nye behandlinger finder deres plads i behandlingsalgoritmen. Og her spiller effekt, toksicitet og pris en stor rolle,” siger Anne Kærsgaard Mylin. 

Nysgerrighed og bivirkningsangst

Anne Kærsgaard Mylin oplever, at mange af de patienter med myelomatose, hun ser i klinikken, udviser stor interesse for CAR-T-celleterapi. Tanken om behandlingsfrihed over længere perioder er attraktivt for mange.

”Vi har også patienter, som bliver afskrækkede, når vi fortæller dem om de potentielle bivirkninger ved den nye behandling. Men generelt er der flest, der responderer nysgerrigt og viser interesse for behandlingen,” siger Anne Kærsgaard Mylin.    

De hyppigst rapporterede bivirkninger (rapporteret af mere end ti procent af patienterne) omfattede cytokin frigivelsessyndrom (CRS), neurologisk toksicitet, hæmatologisk toksicitet, infektioner, lave niveauer af mineraler i blodet, som kan forårsage muskelspasmer, kramper, følelsesløshed, prikken i hænder, fødder og ansigt, unormal hjerterytme, kvalme, opkast, hovedpine, forvirring og træthed, samt lave niveauer af albumin, som kan forårsage vandretention, hævelse i ben, arme og ansigt, unormal hjerterytme, kvalme, opkast, diarré, appetitløshed, træthed og højt blodtryk.

De patienter, som inkluderes, følges tæt indtil studiets afslutning. Desuden vil alle patienter, der får behandlingen, blive overvåget for nye kræftformer i op til 15 år efter, at de har modtaget CAR-T-celleterapien.

Sådan foregår CAR-T celleterapi

• Behandlingen starter med, at man høster patientens hvide blodlegemer (T-celler) og sender dem til medicinalfirmaets laboratorie.
• Her bliver T-cellerne tilført en vektorvirus, der omprogrammerer T-cellernes dna, således at de kan genkende leukæmicellernes CD 19-receptorer.
• De modificerede T-celler bliver dyrket og sendt retur til den behandlingsgivende afdeling.
• Inden behandlingen går i gang, får patienten immundæmpende medicin for at svække kroppens immunfunktion, så de nye, og delvist fremmede, T-celler ikke bliver destrueret af patientens eget immunforsvar.