Danske forskere afprøver vaccine til knoglemarvskræft

Et dansk studie vil undersøge, om en PD-L1-rettet vaccine kan bremse udviklingen af knoglemarvskræft (myelomatose). Projektet bevæger sig langsomt på grund af rekrutteringsvanskeligheder, men lederen af studiet, læge Nicolai Grønne Jørgensen, ser store perspektiver, hvis vaccinen viser sig at virke.

”Ulemperne ved vaccinen er ganske få, mens der er potentiale for at kunne gøre noget rigtig godt for en gruppe af patienterne. Jeg håber, at vi kan se, at når vi vaccinerer patienterne, falder deres niveau af kræft. Det ultimative mål er helt at kunne fjerne risikoen for at udvikle myelomatose. Det kommer dog til at tage lang tid at finde ud af,” siger Nicolai Grønne Jørgensen, der er læge på Hæmatologisk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital, og ph.d.-studerende på Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) .

Tanken bag vaccinen er, at den skal stimulere patientens eget immunforsvar, så mængden af kræftceller i kroppen falder. En af forudsætningerne for, at kræft kan udvikle sig, er, at det kan undgå at blive slået ned af immunforsvaret. Kræftcellerne gemmer sig for immunforsvaret, blandt andet ved hjælp af overfladeproteinet PD-L1, som hæmmer T-cellerne, så immunforsvaret har svært ved at slå kræftcellerne ihjel.

”Med vaccinen prøver vi på en blid måde at ændre balancen mellem, hvordan immunforsvaret genkender kræft og den måde, hvorpå kræftceller skjuler sig for immunforsvaret – sådan at vi når frem til, at immunforsvaret igen kan genkende kræftceller. Det er grundlaget for megen af den immunterapi, der har revolutioneret behandlingen på flere kræftområder,” siger Nicolai Grønne Jørgensen.

Milde bivirkninger

Vaccinen er afprøvet i fase I på ti personer med myelomatose, og et fase II-studie på ti personer med basalcellekræft (en mild form for hudkræft) er ved at blive afsluttet. Begge studier viser, at vaccinen giver et minimum af bivirkninger.

Vaccinen retter sig mod det samme system – PD1 og PD-L1 – som broderparten af de checkpoint-hæmmere, der er på markedet, er målrettet.

”Checkpoint-hæmmerne mod PD1/PD-L1-systemet, som allerede er en behandlingsmulighed til visse typer kræft, er antistofbehandlinger, hvor lægemidlet sætter sig på alle celler med PD1/PD-L1 på overfladen. De giver autoimmune bivirkninger hos en del af patienterne. Vi ser ikke autoimmune bivirkninger på grund af vaccinen, og i det hele taget giver den meget få bivirkninger. Om vaccinen virker, er spørgsmålet, vi søger at besvare i det nye studie til patienter med smoldering myelomatose,” siger Nicolai Grønne Jørgensen.

Det nye studie er et fase IIa-studie, som skal vise, om vaccinen har en effekt i forhold til at mindske mængden af kræftceller i kroppen. De patienter, som kan medvirke i studiet, er patienter med smoldering myelomatose (et forstadie til myelomatose, også kaldet ulmende myelomatose), som har den største risiko for at udvikle behandlingskrævende myelomatose.

Der er en særlig grund til, at man har valgt at vaccinere netop denne patientgruppe, fortæller Nicolai Grønne Jørgensen.

”Vi håber, at vi ved at vaccinere på dette tidspunkt, kan skubbe balancen, så immunforsvaret kan genkende og forhåbentlig fjerne kræftcellerne. Hvis vi kigger på andre studier af vacciner mod kræft, tyder det på, at det er i forstadier eller stadier, hvor sygdomsmængden er begrænset, at der er størst effekt. Hvis man skal stoppe sygdommens udvikling, giver det god mening at sætte ind, før den har fået for meget fat,” siger han.

Et perspektiv er, at vaccinen også kan tænkes at styrke andre behandlingsformer af kræft. Indtil videre bliver den blandt andet testet sammen med en anden vaccine i lymfekræft og i et studie, hvor den kombineres med en checkpoint-hæmmer mod modermærkekræft.

”De forskellige immunterapier ligger i forskellige ender af skalaen, hvad angår bivirkninger. Vacciner hører nok til i den milde ende, hvor man f.eks. kunne forestille sig, at de kunne bruges til personer med forstadier til kræft. I den situation vil man altid behandle en del patienter, hvis sygdom ikke vil udvikle sig selv uden behandling. Så der er det ekstra vigtigt, at bivirkningerne er få,” siger Nicolai Grønne Jørgensen.

Ved de godkendte former for immunterapi, og andre af de immunterapier, som der forskes meget i, ses hos nogle patienter bivirkninger, som kan være alvorlige.

”Checkpoint-hæmmerne og andre former for immunterapi kan være tunge at være i behandling med. Med studier som dette prøver vi at udvikle ny immunterapi som forhåbentlig er effektiv og med færre bivirkninger.” siger Nicolai Grønne Jørgensen.

Kræver ikke bestemt PD-L1-udtryk

Selvom vaccinen retter sig mod PD-L1, skal man ikke have målt et bestemt niveau af PD-L1 på myelomatosecellerne hos den enkelte patient for at kunne deltage.

”På det her stadie kigger vi ikke på niveauet af PD-L1-udtryk, når vi rekrutterer deltagere. Men hvis der er effekt af vaccinen, vil vi undersøge, om effekten afhænger af, om der er et vist udtryk af PD-L1 eller ej. Vaccinen kan rette sig lige så godt mod PD-L1 på tumorceller som på immunhæmmende celler i mikromiljøet.” siger Nicolai Grønne Jørgensen.

Hos patienter med smoldering myelomatose, er det vist, at patienter med et højere udtryk af PD-L1 har større risiko for at få behandlingskrævende myelomatose. Hos patienter med aktiv myelomatose er højere niveauer af PD-L1 blandt andet associeret med tilbagefald af sygdommen og et mere aggressivt sygdomsforløb.

Langvarig proces

Projektet skrider ikke så hurtigt frem, som Nicolai Grønne Jørgensen kunne håbe, for myelomatose er ikke en hyppig sygdom, og slet ikke når det gælder den underinddeling af en undergruppe, som forsøgsdeltagerne skal tilhøre. Foreløbig har det taget et år at inkludere tre patienter, hvoraf to er færdigbehandlede. Målet er ti personer, og hvis vaccinen viser sig at give et fald i sygdomsmarkøren, gerne ti mere – hvis det kan lade sig gøre.

Deltagerne skal have vaccinen i alt ti gange og skal derudover afsætte nogle dage til forskellige undersøgelser. Alt i alt skal man regne med at komme på Herlev og Gentofte Hospital 15 gange.

Hvis det viser sig, at vaccinen virker, skal det i nye studier undersøges, hvordan de patienter, som den virker på, adskiller sig fra andre – for at finde ud af, hvem den kan gavne.

Det kommer til at tage nogle år, før man er afklaret, understreger Nicolai Grønne Jørgensen.

”Én ting er, at vi ser nogle forandringer på f.eks. blod- og knoglemarvsprøver, men for patienten er det vigtigste en forbedring af sygdomsfri overlevelse. Det tager mange år at vise og kræver et randomiseret studie med en kontrolgruppe. Hertil kommer, at fordi vi kun medtager personer med en risiko for at udvikle sygdom, tager det mange år, før vi får afklaret, om vi rent faktisk har skubbet sygdommen væk,” siger han.

Kriterier for deltagelse i studiet:

Hvis man har smoldering myelomatose og opfylder minimum to af disse kriterier, vil man kunne komme med i vaccinationsforsøget:

- 20 procent eller flere myelomatoseceller i knoglemarven

- M-komponent på 20g/l eller mere

- En ratio på 20 eller mere mellem Kappa- og Lambdakæderne.

Der er også en række andre krav, man skal opfylde. F.eks. må man ikke have svære lidelser, hvor immunforsvaret angriber ens egne celler, altså såkaldte autoimmune sygdomme.

Fase II-studiet med vaccination kører kun på Herlev Hospital, men man kan blive henvist til studiet af sin egen hæmatolog, uanset hvor i landet man bor. Man skal påregne omkring 15 ture til Herlev på et år: Ti gange for at blive vaccineret samt nogle yderligere undersøgelsesdage.