Willerslev & Co. løser mysterium: Derfor har vi verdens højeste forekomst af sclerose

Gener, som i dag øger risikoen for sygdomme som type 2-diabetes og multipel sclerose (MS), gav for tusindvis af år siden formentlig vores forfædre en evolutionær fordel i perioder med virusudbrud og sult. Generne spredte sig med folkevandringer og de tidlige europæers livsstil.

Det underbygger en ny danskledet kortlægning af DNA fra skeletter, der er op til 34.000 år gamle.

Risikogenerne blev spredt i Europa i forbindelse med folkevandringer, der begyndte for 10.000 år siden, viser især to studier (her og her), der netop er publiceret i Nature.   

Genvarianterne spredte sig, fordi de på forskellig vis formentlig gav datidens mennesker en overlevelsesfordel.

”Vi viser, at man kan bruge forhistoriske genomer til at forstå den sygdomsrisiko, vi har i dag. Genvarianter, der i dag øger risikoen for sygdomme, har engang været en fordel. De er en del af det at være menneske,” sagde forskningsleder Eske Willerslev, da han og en række af de øvrige forskere på et pressemøde præsenterede deres arbejde, som er publiceret i i alt fire Nature-artikler.

Forskerne har rekonstrueret fortidsmenneskenes genomer ud fra tænder og knogler fra over 1.000 skeletter, der er udgravet i Europa og det vestlige Asien. De har sammenlignet det forhistoriske DNA med nutidige gendata fra UK Biobank. På den måde har de kunnet spore, hvordan risikogener for blandt andet type 2-diabetes og multipel sclerose har spredt sig i Europa, og hvor de kommer fra.  

Kaster lys over mysterium

Det mest markante risiko-gen for multipel sclerose – HLA-DRB1*15:01 – kom til Vesteuropa med nomadefolket Yamnaya, som indvandrede til området for cirka 5.000 år siden fra Den Pontiske Slette – et område, der strækker sig over centrale dele af det, der i dag er Ukraine, Kasakhstan og det sydvestlige Rusland.

I dag er genet mere udbredt i Skandinavien og Storbritannien end i resten af verden. I Danmark bærer cirka en femtedel af befolkningen på HLA-DRB1*15:01. Samtidig har Danmark verdens højeste forekomst af MS.

Den nye kortlægning giver ifølge forskerne svar på mysteriet om, hvorfor genvarianten er særligt udbredt på vore breddegrader: Varianten spredte sig med Yamnaya folkets indvandring. Derefter skete der en positiv selektion i befolkningen, fordi HLA-DRB1*15:01 er involveret i kroppens immunforsvar mod smitsomme sygdomme og bakterieinfektioner.

”Forskningen viser, at risikovarianter for MS spredte sig for 2.000-5.000 år siden som et af positiv polygenetisk selektion sandsynligvis som en respons på patogent pres,” siger en af forfatterne, Lars Fugger, der er er professor i neuroimmunologi på Nuffield Afdeling for Klinisk Neurovidenskab ved Oxford Universitet i England.

Lars Fugger forsker i, hvordan gener og miljø i kombination øger risikoen for multipel sclerose.

Livsstil fordrede positiv selektion

Konklusionen om, at spredningen af HLA-DRB*15:01 skete på grund af fundamentale livsstilsændringer, da landbrug blev udbredt, understøttes af rekonstruktioner af forhistoriske patogene bakterier og virusser. De viser, at overgangen til husdyravl og en kødbaseret kost i bronzealderen var forbundet med en pludselig stigning i forekomsten af zoonotiske patogener. 

Samtidig med, at vores forfædre ændrede livsstil, steg befolkningstallet, så smitsomme sygdomme fik gunstige betingelser. Det gjorde det til en endnu større fordel at bære genvarianten HLA-DRB*15:01, der højst sandsynligt beskyttede mod sygdommene, men som i dag giver tre-fire gange øget risiko for sclerose.

Andre genvarianter, der øger risikoen for autoimmune sygdomme, for eksempel HLA-B*27:05, har også spredt sig, fordi de for tusindvis af år siden har hjulpet mennesket med at bekæmpe smitsomme sygdomme, viser forskningen.

”Datidens mennesker blev i stigende grad eksponeret for patogene angreb, da de begyndte at spise kød og drikke mælk, som ikke var pasteuriseret. I dag har vi en helt anderledes hygiejne, og vi har vacciner. Derfor er balancen blevet forskubbet. Nu er HLA-DRB1*15:01 ikke længere en fordel. I stedet øger varianten risikoen for, at immunforsvaret kommer ud af balance,” siger Lars Fugger.

Der har længe floreret hypoteser om, at genvarianter, der i dag øger risikoen for sygdomme, engang har været en evolutionær fordel. Ifølge en anden af forskerne giver den nye kortlægning for første gang dokumentation for, at det rent faktisk er sket.

”Nu har vi robust evidens for, at der virkelig skete en positiv selektion,” siger Astrid Iversen, der er professor i virologi og immunologi på Oxford Universitet, Nuffield Afdeling for Kliniske Neurovidenskab.

Finn Sellebjerg, der er professor i neurologi med fokus på multipel sclerose og neuroimmunologi på Rigshospitalet har ikke været involveret i studiet om spredningen af HLA-DRB*15:01, men han har læst det for Medicinske Tidsskrifter.

”Studiet bidrager ikke med noget, der kan forbedre behandlingen for patienter, der lever med sclerose i dag,” siger Finn Sellebjerg og fortsætter:

”Men det er interessant at se, hvordan forskerne kan tracke et gens vej ind i en population, og se hvordan det efterhånden er kommet til at fylde mere end i den oprindelige befolkning. HLA-DRB*15:01 er et vigtigt gen i vores immunforsvar, fordi det koder for et protein, der spiller en rolle for, hvordan immunceller reagerer på fremmede proteiner. Engang var det en fordel, men det er der ikke noget, der tyder på, at det er i dag.”

Jæger-samlere bar gener for type 2-diabetes

Mens risikogener for multipel sclerose kom fra Yamnaya steppefolket fra øst, stammer risikogener for type 2-diabetes fra jæger-samlere i det område, der i dag er den vestlige del af Europa, viser forskningen.

”Jæger-samlerne var nogle af de tidligste mennesker, der boede i Europa,” fortæller en af forskerne Evan Irving-Pease, der er postdoc på Globe Instituttet ved Københavns Universitet.

“De blev i høj grad udskiftet af en stor immigration af farmere, som begyndte for omkring 10.000 år siden. Men deres genetiske arv lever videre i varierende grad over hele Europa og er højst hos nutidens folk fra de baltiske lande, Hviderusland, Polen og Rusland,” fortsætter han.

Forskerne regnede sig i analysen frem til hvilke af fortidens befolkningsgrupper, der havde fleste af de genvarianter, der er signifikant associeret med type 2-diabetes.

”Vi brugte en statistisk, som vi kalder ’Ancestral Risk Score’ (forhistorisk risikoscore; red.),” forklarer Evan Irving-Pease.

Beregningerne viste, at den polygene risikoscore for en vestlig jæger-samler var signifikant højere end blandt andre af datidens befolkningsgrupper i det studerede område.

Den nye forskning understøtter en velkendt hypotese om, at risikogener for type 2-diabetes spredte sig blandt jæger-samlere, fordi de gav en overlevelsesfordel i perioder med sult.

Nogle genvarianter, der er associeret med type 2-diabetes, har indflydelse på, hvordan kroppen lagrer fedt. 

Den grundlæggende præmis for hypotesen, ’thrifty genotype hypotesen’ er, at det har været en fordel for nogle befolkningsgrupper, for eksempel jæger-samlere, at have gener, der øger optaget af fedt fra kosten, fordi det i perioder med hungersnød har givet en overlevelsesfordel.

Fordelen er dog forsvundet i det moderne samfund, hvor de samme gener øger risikoen for overvægt og type 2-diabetes.