Banebrydende: Norske forskere finder væsentlig årsag til triple-negativ brystkræft

Omkring 30 procent af kvinder, der har en alvorlig type brystkræft kendt som triple-negativ brystkræft (TNBC) og brystkræft med lavt udtryk af østrogenreceptoren (ER), har det, man kalder epimutationer i BRCA1-genet. En epimutation er en ændring i, hvordan gener udtrykkes, uden at selve DNA-sekvensen ændres.

En undersøgelse fra Norge har fundet ud af, at for over to tredjedele af disse kvinder, er disse epigenetiske ændringer sket tidligt i fosterstadiet. Det betyder, at disse ændringer opstod, mens de stadig var fostre i deres mødres livmoder.

”Resultaterne giver os vigtig viden om, hvordan kræft opstår,” siger professor Per Eystein Lønning ved Haukeland Hospital/Universitetet i Bergen.

Sammen med professor Stian Knappskog og forsker Oleksii Nikolaienko har han ledet studiet ’Prenatal BRCA1 epimutations is a major cause of triple-negative breast cancer’, som blev præsenteret onsdag den 6. december på den internationale brystkræftkonference SABCS (abstrakt #PS07-09) og publiceret i tidsskriftet Genome Medicine.

Resultaterne kan potentielt have klinisk betydning, siger Per Eystein Lønning.

”På længere sigt vil viden sandsynligvis kunne have betydning for testning, forebyggelse og behandling af kræft. Men her må vi tage et skridt ad gangen,” siger han.

Fejl på "Tænd og Sluk-knappen"

Han og kollegerne har tidligere vist, hvordan epimutationer eller epigenetiske ændringer kan forårsage brystkræft. Epimutationer betyder, at der er fejl på genets "tænd og sluk-knap" - der sker en unormal aktivering og inaktivering, som ligner en genmutation.

Selvom forskerne havde fundet en sammenhæng mellem triple-negativ brystkræft og epigenetiske ændringer i BRCA1-genet, var det uklart, hvor stor en andel af TNBC-patienterne der havde disse ændringer. Og frem for alt var det et åbent spørgsmål, hvornår de epigenetiske ændringer opstod og om de blev nedarvet fra forældre til børn.

Sammenlignede TNBC med anden brystkræft

I den aktuelle undersøgelse analyserede forskerne DNA fra svulstvæv og hvide blodlegemer fra 408 brystkræftpatienter med i alt 411 svulster. Af disse havde 66 patienter triple-negativ brystkræft (TNBC). Prøverne blev analyseret ved hjælp af højsensitiv næstegenerationssekvensering. Resultaterne viste sammenfaldende BRCA1-mutationer i blod og svulstvæv hos 10 af de 66 patienter med TNBC og 4 ud af 6 brystkræftpatienter med lav østrogenreceptorudtryk (ER<10%).

I modsætning til disse fund fandt forskerne kun BRCA1-epimutation hos tre ud af 221 patienter med svulster med østrogenreceptorudtryk (ER) >10% og hos ingen af de 116 patienter med HER2-positive svulster. Hos patienterne med epimutation både i blod og svulst var profilen identisk i de to prøver.

Resultaterne tyder ifølge forskerne på, at så meget som tyve procent af alle TNBC-tilfælde sandsynligvis opstår fra den lille fraktion af celler, der har BRCA1-mutationer.

”Noget af det, der har overrasket os, var, at TNBC-risikoen var til stede, selv om epimutationerne kun påvirkede en lille procentdel af cellerne hos de personer, der havde epimutation. Sandsynligvis er epimutationen opstået i en enkeltcelle tidligt i fosterlivet og har udviklet sig videre,” siger Per Eystein Lønning.

Udelukker Arvelighed

I undersøgelsen blev også navlestrengsblod fra 1260 nyfødte piger og 200 nyfødte drenge undersøgt. Hos 113 (9 procent) af pigebabyerne blev der fundet epimutation i BRCA1-genet med samme egenskaber som hos voksne.

”Fundene peger mod, at epimutationerne optræder meget tidligt i fosterlivet, og at mange forskellige organer i kroppen derefter ender med nogle celler med sådanne epimutationer,” siger Lønning.

For at vurdere om epimutationen er arvelig, blev hvide blodlegemer fra 575 mødre og 531 fædre til nyfødte piger med (n=102) og uden (n=473) BRCA1-epimutation analyseret.

Forskerne fandt ingen korrelation mellem BRCA1-epimutation hos de nyfødte og epimutationsstatus hos mor eller far.

Har I nogle tanker om, hvad der kan være den underliggende årsag til, at epimutationen opstår - for eksempel miljøpåvirkning eller moders livsstil?  

”Det spørgsmål står åbent. Vi har nogle tanker – men dette er ting, vi skal arbejde mere med, før vi kan levere resultater. Én ting har vi dog kunnet fastslå gennem vores undersøgelser og analyser: Vi finder ingen sammenhæng mellem epimutationer i BRCA1 og arv,” siger Per Eystein Lønning.

Stor Kønsforskel

Et fund overraskede imidlertid forskerne: epimutationerne optrådte dobbelt så hyppigt hos nyfødte piger som drenge.

”Dette peger mod kønsforskelle, som hidtil har været ukendte,” siger Lønning.

Resultaterne af undersøgelsen, som nu er præsenteret på den internationale brystkræftkonference SABCS, åbner op for et helt nyt forskningsfelt. Brystkræftgruppen i Bergen vil arbejde videre med at kortlægge mekanismerne for, hvordan disse epimutationer opstår. Desuden arbejder forskerne, i samarbejde med Women's Health Initiative (WHI), på projekter, hvor de undersøger, om også epimutationer i andre gener end BRCA1 i fosterlivet kan give anledning til andre kræftformer.

”Hvis dette er tilfældet, kan det få afgørende betydning for videre forskning på kræftrisiko og forebyggelse,” siger Per Eystein Lønning.