Ny behandlingsform af autoimmune og inflammatoriske sygdomme kan være på vej

En af de nyeste og mest spændende behandlinger til kræft er brugen af ​​såkaldte autologe T-celler, der er konstrueret til at genkende og ødelægge kræftceller. Men CAR-T-terapien, som behandlingen kaldes, kan på sigt også anvendes til en lang række reumatologiske sygdomme, lyder det fra immunolog Mike Bogetofte Barnkob.

Håbet er, at man fremover kan manipulere en patients eget immunsystem, så det når at slå de autoimmune antistoffer ihjel, før de kan nå at manifestere sig og udvikle symptomer. Altså en slags molekylær-kirurgi. 

I reumatologien har specialister været vant til at behandle med lægemidler de seneste mange årtier. Men det kan måske være på tide at ryste posen og kigge på helt nye, revolutionerende tilgange til behandling af autoimmune og inflammatoriske sygdomme. 

“Det er et stort potentiale i at anvende CAR-T-terapi til en række andre sygdomme end kræft som netop autoimmune og inflammatoriske sygdomme for eksempel Systemisk lupus erythematosus (SLE) og Multipel sclerose (MS). Fordi CAR-T-terapien fjerner B-cellerne, der producerer autoantistofferne vil det være oplagt i hvert fald at afprøve,” siger Mike Bogetofte Barnkob, der er immunolog ved Klinisk Immunologisk Afdeling og forsker ved Eliteforskningscenteret for cellulær immunterapi for hæmatologisk cancer (CITCO) på Odense Universitetshospital. 

T-celler er vigtige dræberceller i immunforsvaret mod infektioner, og nogle T-celler har også evnen til at genkende og slå kræftceller ihjel. Kimærisk antigenreceptor T-celleterapi (CAR-T) er en ny cellulær type behandling, hvor T-celler udtages fra en patient, og derefter ændres og opskaleres i et laboratorium, så immuncellerne i højere grad aktiveres. Det gør, at T-cellerne genkender kræftcellerne og slår dem effektivt ihjel. En slags booster af patients egne T-celler.

Stopper autoantistofferne 

CAR-T-behandlingen er i onkologien blev spået en lys fremtid, fordi behandlingen er skræddersyet til den enkelte patient og tyder på at være meget effektiv. Samtidig kan bivirkningsprofilen være bedre end ved andre kræftbehandlinger.

Terapien er indtil videre godkendt i Europa til nogle hæmatologiske kræftpatienter med tilbagefald, og bredere godkendelser forventes at være på vej, efter flere fase III-studier har vist god effekt ved behandlingen.

Til autoimmune sygdomme er CAR-T-terapien indtil videre på et tidligt og eksperimentelt niveau, men ideen er, at behandlingen vil kunne være lige så effektiv, da flere af de autoimmune sygdomme producerer autoantistoffer fra B-cellerne på linje med visse kræfttyper.

“Tanken er, at i stedet for at behandle autoantistofferne bredt med medicin i immunsystemet, så sætter vi en målrettet indsats ind, så targeterer vi i stedet B-cellerne og fjerner dem, så de ikke når at producere autoantistofferne,” siger Mike Bogetofte Barnkob og peger på sygdomme som lupus og sclerose, hvor B-celler spiller en central rolle, men også leddegigt og nyresygdomme.

Da behandlingen foregår på et molekylært niveau, er det centralt, at man har en stor forståelse for sygdommen og mekanismerne bag, før man ville kunne anvende cellulær terapi, forklarer Mike Bogetofte Barnkob.

Vi har set det før

Mike Bogetofte Barnkob understreger samtidig, at det fortsat er på et rent eksperimentelt niveau, men at tilgangen er den samme, som da man begyndte at introducere CAR-T-terapien i onkologien.

“I dag er der rigtig lav evidens for CAR-T til andre sygdomme end kræft, fordi der ikke bliver lavet kliniske studier i det, blandt andet fordi det er rigtig dyrt. Der er dog flere enkelt-cases i verden, som er meget inspirerende, og det minder meget om dengang, man begyndte at introducere CAR-T. Så historisk ligner det det, vi har set før,” siger han.

En af fordelene ved CAR-T-behandling er, at man i langt højere grad kan lave et målrettet, effektivt angreb, da cellerne udtages og manipuleres i et laboratorie. Det gør også behandlingen ekstrem dyr, men det gør ikke behandlingen til en utopisk fremtid, lyder det fra Mike Bogetofte Barnkob.

“Behandlingen vil helt klart have en berettigelse til de særligt syge patienter, som allerede har afprøvet flere medicinske behandlinger uden effekt. Her vil CAR-T potentielt kunne gøre aktiv forskel, men det kræver en helt ny tilgang til behandlingen af reumatologiske sygdomme” siger han.

Der er dog også ulemper ved behandlingen, hvor bivirkningsprofilen for mange er cytokin-release-syndrom (CRS), neurologiske symptomer og mangel på B-celler, der kræver månedlige transfusioner. Bivirkningerne skyldes forstyrrelser i immunsystemet, da det bliver manipuleret.

En milepæl for CAR-T mod lupus

Det bliver ikke ved drømmene. I 2021 i Tyskland blev en 21-årig kvinde med lupus behandlet med CAR-T-terapi for første gang nogensinde i verden. Efter at have afprøvet adskillige forskellige immundæmpende terapier uden effekt og fortsat sygdomsaktivitet modtog kvinden cellulær terapi som en eksperimentel behandling.

Seks måneder efter behandlingen var hendes ledsmerter forsvundet, blodtrykket faldt, og hun var symptomfri. Derudover var muligt at stoppe hendes behandling med immundæmpende midler herunder steroider. En “solstrålehistorie”, som viser potentialet ved CAR-T, lyder det fra Mike Bogetofte Barnkob. 

“En mulig forklaring på, at CAR-T-behandlingen tilsyneladende virkede så effektiv er, at CAR-T-cellerne trænger bedre ind i organer som lymfeknuder og knoglemarv end antistoffer fra medicinsk behandling kan,” siger han og understreger, at der også kan være andre forklaringer. 

Forsøget er udgivet i New England Journal of Medicine og blev foretaget af forskere på Tysklands Center for Immunterapi på Universitetsklinikken Erlangen.

På kanten af det menneskelige mulige

På et molekylært niveau er hypotesen også, at CAR-T-terapien potentielt kan være mere effektiv til autoimmune sygdomme end til kræftpatienter. Tanken er, at kræftpatienters celler og immunforsvar er præget og svækket af kemoterapi, og at der samtidig er utrolig mange kræftceller at dræbe. Det gør sig derimod ikke gældende for patienter med autoimmune sygdomme. 

Derudover vil det også være muligt at anvende andre tilgange, hvor man blandt andet kan producere molekyler, der ligner en molekyle, der fejlagtigt angriber kroppen selv. 

Et eksempel er den dermatologiske, autoimmune lidelse pemfigus vulgaris, som forårsager blærer og sår på huden og i slimhinder, og danner autoantistoffer mod et bestemt protein i huden. Et fase I-studie har netop vist, at CAR-T var veltolereret til sygdommen, og at det var muligt at programmere T-celler til at målrette sit angreb til proteinet i huden.

“Hvis så målrettet terapi kan lade sig gøre i en større skala, vil det være det vildeste sci-fi til dato. Det er lidt på kanten af, hvad der er menneskeligt muligt, og det fornemmer jeg også, at reumatologerne synes,” siger Mike Bogetofte Barnkob, der holdt et oplæg om netop CAR-T-behandling til reumatologiske sygdomme til Reumatologisk Selskabs årsmøde i december. 

“Det er molekylær kirurgi og en meget anderledes tilgang, end reumatologer er vant til. Det skal vi selvfølgelig have respekt for, men jeg har et stort håb om at lave et klinisk studie af CAR-T-terapi til reumatologiske sygdomme i samarbejde med reumatologer, ligesom der foregår lignende studier i USA og Tyskland,” siger han, der spår fase I-forsøg tre-fem år ude i fremtiden.

På Eliteforskningscenteret for cellulær immunterapi for hæmatologisk cancer på Odense Universitetshospital, hvor Mike Bogetofte Barnkob er tilknyttet, har de netop fået et laboratorie op at stå, hvor de producerer deres egne CAR-T-celler. Håbet er, at foretage et fase I studie i den nærmeste fremtid for at undersøge sikkerheden ved de “egne-produceret” CAR-T-celler hos patienter med hæmatologiske kræftformer.