Ny Medicinråds-vejledning giver tidligere adgang til immunglobulin – men læger ser svagheder

Medicinrådets nye behandlingsvejledning vedrørende Ig-substitution ved sekundær immundefekt har været ventet med stor interesse blandt læger, der behandler patienter med blodsygdomme.

Immunglobulin er antistoffer fra immunforsvaret, som kan gives som medicin til patienter, der mangler antistoffer og derfor har høj risiko for infektioner. En sekundær immundefekt betyder, at immunforsvaret er blevet svækket som følge af sygdom eller behandling.

I den tidligere vejledning stod der, at patienter først skulle have immunglobulin, når de havde haft svære eller gentagne infektioner. Den tilgang blev kritiseret kraftigt af flere læger, især inden for behandling af knoglemarvskræft (myelomatose). Kritikerne advarede om, at patienter i nogle moderne kræftbehandlinger kunne blive alvorligt syge, hvis man ventede for længe med behandlingen. Det fremgik blandt andet i Hæmatologisk Tidsskrift i oktober sidste år.

”Vi er gået fra at have en vejledning, der slet ikke forholdt sig til sekundær immundefekt hos hæmatologiske patienter i behandling med CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer, til nu at have en vejledning, der har specifikke anbefalinger for brug af immunglobulin til de her patienter. Og der er åbnet for, at vi kan starte immunglobulinsubstitution op, inden patienterne får alvorlige behandlingsrelaterede infektioner. Det er helt klart et fremskridt,” siger Agoston Gyula Szabo.

Han er afdelingslæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og lektor ved Københavns Universitet. Han var blandt de læger, der sidste år advarede mod anbefalingerne i den tidligere vejledning. Sammen med andre læger har han gjort fagudvalget opmærksom på bekymringerne i forbindelse med arbejdet med den nye vejledning.

Glædelig udvikling

Den nye vejledning bliver også modtaget positivt blandt læger, der behandler patienter med lymfekræft.

”Jeg er enig i, at det er glædeligt, at vi nu har fået en behandlingsvejledning for immunglobulinsubstitution til sekundære immundefekter, som også forholder sig specifikt til de hyppigt forekommende defekter, der følger efter CAR-T-behandling og behandling med bispecifikke T-celleengagerende antistoffer. Med den nye vejledning er der nu åbnet opfor, at vi kan substituere patienter med IgG-koncentrationer under 4 g/L uanset dokumenterede svære bakterielle infektioner. Det er et nybrud, som flugter med internationale konsensus-rekommandationer uagtet, at solid evidens er svær at tilvejebringe,” siger Thomas Stauffer Larsen.

Han er professor ved Syddansk Universitet og overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.

CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer er moderne kræftbehandlinger, hvor patientens egne immunceller aktiveres til at genkende og angribe kræftceller. Behandlingerne kan dog også svække immunforsvaret kraftigt og gøre patienterne sårbare over for infektioner.

I den nye vejledning står der blandt andet, at patienter i de første seks måneder efter CAR-T-behandling eller opstart af bispecifikke antistoffer kan få immunglobulin, hvis deres niveau af antistoffet IgG i blodet ligger under 4 gram per liter – også selv om de endnu ikke har haft alvorlige infektioner.

En begrænset ressource

Ifølge Agoston Gyula Szabo er det et vigtigt fremskridt, at patienter nu kan få immunglobulin tidligere i sygdomsforløbet.

Studier og opgørelser fra klinisk praksis viser nemlig, at patienter i bestemte myelomatosebehandlinger næsten altid udvikler alvorlig immundefekt. Allerede efter få måneder har mange et meget lavt niveau af IgG i blodet og dermed høj risiko for alvorlige infektioner (1, 2).

”Tidligere lød anbefalingen, at vi skulle anvende profylaktisk antibiotika, og hvis der alligevel opstod indlæggelseskrævende eller alvorlige infektioner, kunne vi give forebyggende immunglobulin. Nu kan vi give immunglobulin præventivt indtil seks måneder efter CAR-T-infusion eller opstart af bispecifikke antistoffer. Og så kan vi ved vedvarende IgG under 4 og recidiverende infektioner genoptage immunglobulinsubstitution. Det er en vigtig ændring fra den tidligere vejledning,” siger Agoston Gyula Szabo.

Han understreger dog, at immunglobulin ikke er en behandling, man kan give ubegrænset.

”Jeg forstår godt, at man har tidsbegrænset behandlingen. Vi har ikke evidens for, hvor længe patienter med sekundær immundefekt optimalt skal være i immunglobulinsubstitution, og det er ikke en gangbar strategi at behandle patienterne livslangt. Immunglobulin er en begrænset ressource, og det er dyrt.”

Uhensigtsmæssige stopregler

Selv om vejledningen er forbedret, mener flere læger stadig, at der er problemer.

Agoston Gyula Szabo peger blandt andet på, at tidsgrænsen for behandlingen kan blive for kort i praksis.

”Når vores patienter starter op i behandling med bispecifikke antistoffer, så går der typisk to eller tre måneder, førend deres IgG-niveau falder til under 4. Dertil kommer, at der nemt kan gå en måned med oplæring i og opstart af immunglobulin. Som vejledningen ser ud nu, skal patienterne stoppe behandlingen senest seks måneder efter CAR-T-infusion eller opstart af bispecifikke antistoffer. Hvis anbefalingen læses bogstaveligt, kan der være patienter, der skal stoppe efter én til to måneders immunglobulin, og det er ikke nok til at opnå et normalt IgG-niveau,” siger han.

Thomas Stauffer Larsen ser også en risiko for, at stopreglerne kan give problemer.

”Jeg forstår godt Medicinrådets ønske om at begrænse varigheden af substitutions-perioden, men immun-deficiensen strækker sig ofte ganske langt ud over de seks måneder, man har valgt som grænse for, hvornår seponering eller pausering skal forsøges. Det kan vise sig at være uhensigtsmæssigt,” siger han.

Æbler og pærer

Et andet kritikpunkt handler om, at anbefalingerne ikke skelner mellem forskellige sygdomme og behandlinger.

”Vejledningen tager ikke højde for de forskellige T-celle aktiverende behandlinger i forhold til diagnose og target. Patienterne har det til fælles, at de får immunhæmmende medicin, og derfor bliver immundefekte, men der er jo forskel på deres diagnoser og behandlingsforløb, samt hvilke antigener medicinen er rettet mod. Medicinrådet har nok valgt at pulje patienterne, fordi evidensen på området fortsat er begrænset – og patienterne langt hen ad vejen har udfordringer, der ligner hinanden,” siger Agoston Gyula Szabo.

Han peger på, at nye typer immunterapi hele tiden udvikles, og at de kan påvirke immunforsvaret forskelligt.

”I fremtiden kan vi få immunterapi rettet mod FcRH5, som heller ikke burde være lige så immunhæmmende. Der udvikles hele tiden ny medicin med nye targets – og derved nye afledte sekundære immundefekter, som ikke nødvendigvis ligner dem, vi kender fra andre lægemidler. Og så kommer der også hele tiden ny forskning til, som kan ændre billedet for udvalgte patientgrupper. I dag glæder jeg mig over, at vores patienter i cilta-cel og teclistamab får adgang til immunglobulin behandling, men i fremtiden bliver det nødvendigt at skelne mellem diagnoser og de forskellige T-celle aktiverende behandlinger. Det er et kompliceret felt. Mine kolleger og jeg bidrager gerne til den proces ved en fremtidig opdatering af vejledningen,” siger Agoston Gyula Szabo.

Svar fra fagudvalget

Sundhedspolitisk Tidsskrifts søstersite Hæmatologisk Tidsskrift har forelagt kritikken for Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital og næstforperson i fagudvalget for immunglobulinsubstitution.

”Jeg er rigtig glad for, at Medicinrådet – trods fravær af sikker evidens – har lyttet til os klinikere, da vi i de eksisterende opgørelser kan se en bekymrende risiko for infektioner, især indenfor de første seks måneder post CAR-T-infusion eller bispecifikke antistoffer. Om immunglobulinsubstitution ændrer infektionsrisikoen, foreligger der ikke prospektive randomiserede studier på, og vi ved derfor ikke, om vores formodning om, at det gavner, er sand. Vi ved dog fra flere andre studier, at der er lille eller ingen gavn af at substituere ved IgG over 4, hvorfor den grænse er sat. Det er altså baggrunden for de seks måneder og grænsen for substitution,” siger Christian Bjørn Poulsen.

På spørgsmålet om patienter i nogle tilfælde kun kan ende med få måneders behandling svarer han:

”Mange patienter vil have et IgG-niveau under 4 allerede ved opstart af bispecifikke antistoffer eller CAR-T-celleterapi grundet tidligere behandling. Og det er ikke sådan, at man skal stoppe substitutionen efter seks måneder, hvis patienten i øvrigt opfylder kravene for generel Ig-substitution ved sekundær immundefekt,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Om den overordnede tilgang til vejledningen siger han:

”For mig er det væsentligt, at evidensen på området er stort set fraværende, men den betydelige ophobning af infektioner, man ser de første seks måneder, har vi en klinisk formodning om, at vi kan afhjælpe med Ig-substitution. Mig bekendt ligger vi i den nye vejledning et sted mellem ESMO/EBMT-anbefalingerne, der siger IgG under 4 med infektioner, og så ’expert opinions’, som siger IgG under 4 (nogle uagtet IgG-niveau) uden infektioner og uden egentlig stopdato. Det er et område med plads til klinisk fortolkning, og det synes jeg, anbefalingen rummer,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Han forklarer samtidig, hvorfor vejledningen ikke opdeler anbefalingerne efter sygdom eller behandling.

”Da det er et område uden sikker evidens og med en hastig udvikling i godkendelser indenfor rigtig mange sygdomsområder, har vi fundet det mest fornuftigt at behandle samlet. Selvfølgelig vil der komme nye data og dermed et bedre evidensgrundlagt med tiden, og så kan man begynde at differentiere indenfor de enkelte sygdomsgrupper og behandlinger,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Han oplyser desuden, at fagudvalgene for henholdsvis myelomatose og lymfekræft har haft udkastet til den nye vejledning i høring, før det blev sendt videre til Medicinrådet.

Læs mere om den foreliggende evidens vedrørende infektionsrisiko og muligheden for at forebygge alvorlige infektioner med Ig-profylakse her.