"DANFLU-2 sætter ny standard i vaccineforskning ved at følge rekordmange deltagere over flere år i forhold til alvorlige følger af influenza,” siger professor Tor Biering-Sørensen.
Højdosis influenzavaccine giver færre indlæggelser med influenza – men ingen forskel på dødelighed
Et dansk lodtrækningsstudie med 332.438 ældre deltagere finder ingen statistisk sikker forskel på hovedmålet, men peger på markant færre indlæggelser med influenza blandt personer, der fik højdosisvaccine.
Verdens største lodtrækningsstudie af influenzavacciner er netop offentliggjort i New England Journal of Medicine og præsenteret på European Society of Cardiology’s kongres i Madrid. Resultaterne fra DANFLU-2 viser ingen statistisk signifikant forskel på det primære mål, men delanalyser peger på en markant reduktion i indlæggelser med influenza.
DANFLU-2 er et registerbaseret, åbent, randomiseret forsøg gennemført i influenzasæsonerne 2022 til 2025. Deltagere på 65 år og derover blev tilfældigt fordelt til enten højdosis eller standarddosis af en inaktiveret, firvalent influenzavaccine. Danmark kunne med sine landsdækkende sundhedsregistre koble vaccinationer med efterfølgende indlæggelser, så forskerne kunne måle alvorlige udfald og ikke kun smitte.
Det vigtigste mål i studiet var at se, om højdosis-vaccinen kunne mindske antallet af indlæggelser på hospitalet på grund af influenza eller lungebetændelse. Når man lagde de to sygdomme sammen, var der dog næsten ingen forskel: Ud af 100 personer blev cirka 0,68 indlagt i højdosisgruppen, mens 0,73 blev indlagt i standardgruppen. Forskellen var så lille, at forskerne ikke kan være sikre på, at det skyldes vaccinen og ikke bare tilfældigheder i tallene.
Markant forskel for influenza alene
Når man deler resultaterne op og ser på de enkelte sygdomme, bliver forskellen tydeligere. For influenza alene var der klart færre indlæggelser i gruppen, der fik højdosis-vaccinen: cirka 6 ud af 10.000 blev indlagt, mens det var 11 ud af 10.000 i gruppen med standarddosis. Det svarer til, at højdosis reducerede risikoen med omkring 44 procent.
For lungebetændelse sås der derimod ingen forskel – begge grupper lå på cirka 63 ud af 10.000.
Når forskerne kiggede på en samlet kategori med både hjerte- og lungesygdomme, herunder influenza, fandt de en lille, men statistisk sikker forskel: 225 ud af 10.000 blev indlagt i højdosisgruppen mod 238 ud af 10.000 i standardgruppen. Det svarer til en risiko, der var knap 6 procent lavere med højdosis.
Ser man på alle indlæggelser uanset årsag, var forskellen meget lille: 938 ud af 10.000 i højdosisgruppen og 958 ud af 10.000 i standardgruppen. Det regnes ikke som en sikker forskel. Når det gælder dødsfald af alle årsager, var tallene helt ens i de to grupper.
Bivirkningerne var også de samme – der var ingen tegn på, at højdosis gav flere alvorlige bivirkninger end standardvaccinen.
Kort sagt viser studiet, at højdosis-vaccinen giver en tydelig ekstra beskyttelse mod selve influenza og kan mindske antallet af indlæggelser med sygdommen. Til gengæld ser den ikke ud til at gøre nogen forskel på lungebetændelse eller dødsfald. For hjerte- og lungesygdomme samlet set er der en lille fordel, men for det store billede – alle indlæggelser og dødsfald tilsammen – er der ingen sikker forskel mellem højdosis og standarddosis. Sikkerheden er ens for de to vacciner.
Tidligere erfaringer pegede på større effekt
DANFLU-2 bygger videre på DANFLU-1, et dansk pilotforsøg fra 2021/22 med 12.500 ældre, som først og fremmest skulle vise, om man praktisk kunne rekruttere og fordele mange borgere til forskellige influenzavacciner. Allerede her så forskerne tegn på lavere risiko for indlæggelse med influenza eller lungebetændelse og færre dødsfald hos modtagere af højdosis.
"Resultaterne peger på, at højdosis influenzavacciner kan reducere risikoen for indlæggelser og død, og det er positivt. Det vil kunne have stor betydning for vaccinationsindsatsen i Danmark, som potentielt vil kunne tage højdosis vacciner i brug i fremtiden," sagde forskningsleder Tor Biering-Sørensen, overlæge ved Herlev og Gentofte Hospital og professor ved Københavns Universitet til Sundhedspolitisk Tidsskrift i januar 2023.
Men DANFLU-1 var kun et lille forsøg, som først og fremmest skulle vise, om det overhovedet kunne lade sig gøre at gennemføre et så stort vaccineprojekt i Danmark. Derfor kunne forskerne ikke drage sikre konklusioner om effekten. Med DANFLU-2 har de derimod for første gang kunnet følge hundredtusinder af ældre danskere i et lodtrækningsforsøg, hvor deltagerne tilfældigt blev fordelt til enten høj- eller standarddosis. Det giver et langt mere pålideligt billede af, hvordan vaccinerne virker i virkeligheden.
Tor Biering-Sørensen fremhæver i dag, at studiet som det første af sin art kan få afgørende betydning for fremtidens forskning i vacciner:
”Influenza rammer tusindvis af danskere hvert år, men det er først nu, at vi sort på hvidt kan vise effekten af vaccinerne som andet og mere end beskyttelse mod infektion. DANFLU-2 sætter ny standard i vaccineforskning ved at følge rekordmange deltagere over flere år i forhold til alvorlige følger af influenza. Det håber vi bliver en skabelon for, hvordan vi i fremtiden skaffer viden – både om influenza og andre smitsomme sygdomme”.
Yderligere delanalyser fra den danske forskergruppe er varslet, blandt andet om patienter med hjerte- eller lungesygdom, immunsvækkelse og diabetes.
Internationalt perspektiv
Sideløbende er de spanske resultater fra GALFLU offentliggjort. Studiet omfattede over 100.000 personer fra Galicien, en region i det nordvestlige hjørne af Spanien med kyst ud til Atlanterhavet og grænse til Portugal. Her viste højdosisvaccinen en 23,7 procents lavere risiko for indlæggelser med influenza eller lungebetændelse samt 31,8 procents lavere risiko for influenzarelaterede indlæggelser.
Snart kan forskerne se frem mod at publicere FLUNITY-HD, der samler det danske studie DANFLU og det spanske GALFLU. Med et deltagerantal på over 460.000 deltagere forstærker det konklusionerne om de to vacciners effekt. Den samlede analyse bliver snart publiceret i The Lancet.
For ældre borgere peger de danske data på to pointer. For det første beskytter højdosis tydeligt mod de sjældne, men alvorlige influenzaindlæggelser. For det andet udvandes forskellen, når influenza og lungebetændelse tælles sammen, blandt andet fordi lungebetændelse kan skyldes mange andre mikrober, og fordi kodning og testpraksis har ændret sig i årene efter COVID-19. Derfor bliver det et fagligt og politisk spørgsmål, om højdosis skal målrettes de mest sårbare, eller om der er argumenter for en bredere anvendelse i den ældre befolkningen.
Flere lande har allerede besluttet, at alle borgere over 65 år skal tilbydes højdosis influenzavaccine som standard.
I Danmark har Sundhedsstyrelsen valgt en mere forsigtig tilgang. Styrelsen vurderede i 2021, at højdosis sandsynligvis forebygger flere influenzatilfælde og hospitalsindlæggelser blandt ældre, men at vaccinen er væsentligt dyrere end standarddosis. Derfor fandt styrelsen ikke, at gevinsten stod mål med de ekstra udgifter på befolkningsniveau. Konsekvensen var, at højdosis kun kortvarigt blev tilbudt under Corona-epidemien i sæsonen 2020/21 til de allerældste borgere over 82 år, men derefter forsvandt fra det generelle danske vaccinationstilbud.
Resultaterne fra DANFLU-2 kan derfor få betydning for, om Danmark i fremtiden vil revurdere den tilgang – og eventuelt følge lande som USA og Tyskland, hvor højdosis er blevet en fast del af tilbuddet til alle ældre.
Om højdosis influenzavacciner
- Højdosis betyder, at vaccinen indeholder fire gange så meget inaktiveret influenza-virusmateriale som standarddosis – værende 60 mikrogram versus 15 mikrogram. Både høj- og standarddosis influenzavacciner indeholder fire forskellige virusstammer
- Højdosis har i tidligere studier vist sig at forbygge influenzainfektioner 24 procent bedre end standarddosis vaccinen og har ikke set ud til at medføre flere alvorlige bivirkninger end standarddosis. Man har primært observeret lidt kraftigere lokalreaktioner på stikket ved højdosis
Relateret artikel
Højdosis influenzavacciner er bedre på flere parametre sammenlignet med de nuværende standarddosis