Behandling kan forlænge livet for mænd med prostatakræft – men hvem skal have den?

En ny kombinationsbehandling ser ud til at forlænge livet for mænd med fremskreden prostatakræft. Det viser analyser fra en stor international undersøgelse, TALAPRO-2. Men effekten er størst hos patienter med bestemte genmutationer, og det rejser spørgsmålet: Skal alle tilbydes behandlingen?

To analyser fra TALAPRO-2-studiet viser, at en kombination af medicinen Talzenna (talazoparib) og Xtandi (enzalutamid) kan forbedre overlevelsen for mænd med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC). Talzenna tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes PARP-hæmmere, mens Xtandi er en ARPI – en type hormonbehandling, der blokerer mandlige kønshormoner (androgener) i at stimulere kræftcellerne.

”Der har i noget tid været en nysgerrighed på, om PARP-hæmmere kunne forstærke effekten af ARPI. Det første signal fik vi i PROpel-studiet, hvor olaparib blev kombineret med abirateron acetat (der er en ARPI, red.) i samme patientgruppe som i TALAPRO-2. Sidenhen har en række andre studier fulgt trop og vist, at der er en effekt at hente. Men det er første gang, at vi nu ser det med overlevelsesdata,” siger Andreas Røder, professor på Københavns Universitet, overlæge og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center på Rigshospitalet.

Hvem har gavn af behandlingen?

Medicinrådet har allerede anbefalet en lignende behandling til patienter med en bestemt genmutation (BRCA), men det store spørgsmål er, om den nye kombination også bør gives til patienter uden genetiske forandringer.

Andreas Røder forklarer, at resultaterne fra PROpel- og TALAPRO-2-studierne tyder på, at patienter med fremskreden prostatakræft kan have gavn af at få en kombination af standardbehandling (ADT) og en ARPI, suppleret med en PARP-hæmmer, i stedet for kun ADT og ARPI. 

”Hvis man kombinerer PROpel og TALAPRO-2, så synes der at være et tegn på, at ADT+ARPI+PARPi er bedre end ADT+ARPI i første linje hos patienter med mCRPC, som ikke tidligere har fået ARPI. Spørgsmålet er så, om alle patienter skal have denne behandling i første linje, når de bliver syge med mCRPC,” siger han.

Han påpeger, at der er to udfordringer:

1. De fleste patienter har allerede fået en kombination af hormonbehandling og kemoterapi, inden deres sygdom når det stadie, hvor behandlingen med PARP-hæmmere kunne være relevant. Derfor har deres kræftceller allerede været udsat for hormonbehandling, hvilket kan påvirke effekten af den nye kombinationsbehandling.
2. Det er usikkert, om medicinen virker lige godt for alle patienter, eller om den kun har en betydelig effekt hos dem med bestemte genmutationer.

Hvad er HRR-mutationer?

Normalt har celler et system, der kan reparere skader på deres DNA, men hvis dette system er defekt, kan cellen udvikle sig til kræft. Nogle mænd med prostatakræft har fejl i de gener, der styrer denne DNA-reparation. Disse fejl kaldes HRR-mutationer (homolog rekombinationsreparation).

Den mest kendte type HRR-mutationer er i BRCA1- og BRCA2-generne, men der findes også andre relevante mutationer. Studierne viser, at patienter med BRCA-mutationer har den største fordel af behandlingen, mens effekten hos patienter med andre HRR-mutationer er mindre tydelig. For patienter uden HRR-mutationer er gevinsten endnu mere usikker.

”For det første er gruppen i dag meget lille, da alle nu får ADT+ARPI+kemoterapi/stråleterapi ved debut af sygdommen, og derfor er de ikke ARPI-naive ved førstelinje mCRPC. For det andet er det usikkert, om PARP-hæmmere virker hos alle uanset mutationsstatus. Der mener jeg, at vi fortsat mangler viden – af mange grunde. TALAPRO-2 og PROpel taler egentlig for, at der er fordel hos alle med mCRPC, men fordelen er meget større hos dem med HRR-mutationer, og derfor må vi stadig overveje, hvorvidt det skal være en ’all comer’-behandling, som vi siger. Jeg taler for, at vi skal være skeptiske og fastholde, at behandlingen er til HRR-muterede patienter,” siger han.

Udfordringer med bivirkninger og usikkerhed i data

Selvom resultaterne er lovende, er der også problemer. Røder peger på, at studiet har brugt forskellige metoder til at undersøge patienternes genmutationer, hvilket gør resultaterne mindre sikre.

”Jeg synes, at man skal være skeptisk omkring de genomiske resultater i TALAPRO-2. Studiet har anvendt et privat firma til gensekventering, hvilket der som sådan ikke er noget galt i, men vi har ikke fået ret mange offentliggjorte analyseresultater fra firmaet. Patienterne er også undersøgt på mange forskellige måder – nogle med cirkulerende tumor-DNA ved inklusion, andre har fået undersøgt genmutationer på arkiveret væv, og de er alle blandet sammen i en pærevælling i studiet. Jeg tror, man skal være skeptisk overfor, hvorvidt man reelt kender den somatiske mutationsstatus ved inklusion på alle patienter,” siger han.

Samtidig har behandlingen betydelige bivirkninger. Næsten halvdelen af patienterne oplevede alvorlig blodmangel (anæmi), og knap hver fjerde måtte stoppe behandlingen på grund af bivirkninger.

”Behandlingen er ikke uden bivirkninger. Hæmatologisk toxicitet er kendt ved PARPi, og det ses også her. Selvom bivirkninger er beskrevet som håndterbare, så bemærker man, at næsten hver fjerde patient stopper behandlingen grundet en behandlingsrelateret bivirkning. Så det er ikke bare en dans på roser,” siger Andreas Røder.

PARP-hæmmere er kommet for at blive

Trods bivirkninger og udfordringer mener Røder, at medicinen har en vigtig rolle i fremtidens behandling.

”PARP-hæmmere er kommet for at blive i prostatacancer-behandlingen, og de vil få en placering i behandlingsrækken – vi mangler bare at forstå hvor. Vi skal fastholde, at PARP-hæmmere skal anvendes hos mænd med HRR-mutationer, hvor der er størst effekt, hvilket demonstreres i TALAPRO-2. Derfor bliver vi også nødt til at arbejde på at have en national strategi for genomisk undersøgelse af mænd med alvorlig prostatakræft,” siger han.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen PARP-hæmmer og ARPI løfter overlevelsen i første linje ved mCRPC – men hvem bør behandles? på Onkologisk Tidsskrift