Modermærkekræft: Udviklingen af nye behandlinger buldrer frem

Trods store fremskridt det seneste årti i behandlingen af patienter med modermærkekræft er der dog fortsat en gruppe af patienter, der ikke har udbytte af den nuværende behandling, og derfor forskes der intensivt i endnu flere behandlingsmetoder.

“Det er lige før, jeg ikke ved, hvor jeg skal begynde,” lyder det fra overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshos­pital, Lars Bastholt, når man spørger ind til den seneste tids udvikling på området med modermærkekræft. For der er sket store kvantespring det seneste årti, som har budt på en længere række nye og revolutionerende behandlinger som immunterapi og målrettede behandlinger.

“Der er sket utrolig meget de seneste ti år, hvor de første immunterapier blev godkendt, og sidenhen er det gået i raskt tempo fremad. Det er en fantastisk tendens, og jeg har ikke oplevet noget lignende i mine 40 år som læge,” siger Lars Bastholt. Og udviklingen lader ikke til at stoppe foreløbig, for der er flere potentielle banebrydende behandlinger på vej som vacciner og T-celleterapi, og derfor gælder det om at holde hovedet koldt, hvis man skal følge med i udviklingen.

Da gennembruddet kom

Modermærkekræft behandles først og fremmest med operation ved de tidlige stadier (stadium I og II), hvor risikoen, for at kræftcellerne har spredt sig til andre steder i kroppen, er meget lille. Til patienter i høj risiko for tilbagevendende sygdom samt til patienter med metastatisk sygdom tilbydes immunterapi som standardbehandling. For patienter med spredning så udsigterne i en lang årrække dystre ud, indtil i 2010 hvor der skete et større gennembrud, efter det monoklonale antistof Yervoy (ipilimumab) blev godkendt til behandling af modermærke­kræft.

“Godkendelsen af ipilimumab satte for alvor skub i udviklingen på melanom-området, som ikke har stået stille siden. Det var et stort gennembrud dengang, fordi vi reelt ikke havde nogen behandlingsalternativer til den immunstimulerende behandling med interleukin-2, vi kunne tilbyde,” siger Lars Bastholt. Behandlingsfremskridtene har særligt været drevet af udviklingen af immunterapi, som adskiller sig fra andre behandlingsformer, som stråleterapi og kemoterapi ved at hjælpe patienternes eget immunforsvar til at bekæmpe kræften.

Efter gennembruddet i 2010 kom checkpoint-hæmmerne Opdivo (nivolumab) og Keytruda (pembrolizumab) på markedet, som senere også er blevet godkendt til en lang række andre former kræftsygdomme som lunge- og blærekræft, og som i dag er standardbehandling til de sene stadier af modermærkekræft.

Et skridt ind i fremtiden

Siden 2010 er det gået i et rask tempo fremad med endnu et fremskridt i 2018, hvor pembrolizumab og nivolumab også blev godkendt som forebyggende behandling til patienter i særlig høj risiko for tilbagevendende sygdom. Det er, ifølge Lars Bastholt, et af de større, nyere gennembrud inden for behandlingen med immunterapi.

“Patienter med modermærkekræft var nogle af de første, der fik gavn af immunterapi, og i 2018 også nogle af de første, der fik gavn af den adjuverende terapi til højrisiko-patienter. Det var et kæmpe skridt ind i fremtiden og er i tråd med vores forskning i dag, som handler om at gøre immunterapien effektiv til langt flere af patienterne,” siger han.

Mutation kan være en fordel

En vigtig sondring i behandlingen af modermærkekræft er, hvilke mutationer der er til stede, da det har stor betydning for behandlingstilbuddet. Omkring halvdelen af alle patienter med malignt melanom (modermærkekræft) har BRAF-mutation, der kan forårsage, at normale celler udvikler sig til kræftceller. Hvor det ved brystkræft kan være sværere at behandle patienter, der har en mutation som BRCA, forholder det sig anderledes ved malignt melanom. Lars Bastholt forklarer, at nyere behandlingsformer, der er rettet mod BRAF-mutationen, kom frem i 2010 samtidig med immunterapien.

“Vores bekymring var tidligere, om BRAF-målrettet behandling kunne sikre en langtidsoverlevelse på samme måde, som vi har set det med immunterapien. Det har flere studier dog kunnet påvise for en undergruppe af patienterne,” siger han. De målrettede behandlinger består af BRAF-hæmmere, som vemurafenib, dabrafenib og encorafenib, og MEK-hæmmere, som cobimetinib, trametinib og binimetinib. Hæmmerne indgår som standardbehandling sammen med immunterapi for patienter med BRAF-mutation, hvor patienter uden mutationen kun kan tilbydes immunterapien.

“I virkeligheden gør mutationen, at vi har en ekstra behandlingsmulighed til patientgruppen med BRAF-mutationen, som potentielt kan betyde en bedre overlevelse. På den anden side har vi gruppen uden mutation, hvor vi kun har immunterapi at tilbyde indtil videre,” siger Lars Bastholt.

Et amerikansk observationsstudie fra 2021 har blandt andet vist, at manglen på BRAF-mutationen var forbundet med en dårligere prognose for den samlede overlevelse. Derudover viste et studie fra 2019, at omkring en tredjedel af alle patienter med BRAF-mutation har en god langtidseffekt med BRAF-MEK-hæmmere. I modsætning til immunterapi, der kan stoppes uden at miste effekten, er det dog anderledes for BRAF-MEK-hæmmerne, idet behandlingen skal fortsættes så længe, den virker.

Ikke i mål endnu

De mange nye behandlingsmuligheder afspejles også i tallene for overlevelse, hvor der er sket noget af et hop. For ti år siden overlevede fem til syv procent af patienter med metastaserende malignt melanom fem år efter diagnosen. I dag er tallet næsten tidoblet, hvor femårsoverlevelsen er på 55 til 65 procent.

“Det er en fantastisk tendens, som er utrolig glædelig. Det er en markant stigning, som man ikke har set lignende på nogle andre kræftformer, og det er virkelig et kæmpe skridt fremad,” siger Lars Bastholt.

Tallene afspejler, at langt flere patienter i dag har en god effekt af behandlingerne, men også at andelen af tilfælde med tilbagevendende sygdom er lavere end førhen.

“Vi har talrige af eksempler på afsluttede patienter, som vi ikke ser igen. Der er en pænt stor fraktion af patienter, som i dag bliver helbredt. Vi bevæger os derfor i den rigtige retning, men vi er ikke i mål endnu,” siger Lars Bastholt.

Selvom incidensen af modermærkekræft er steget de sidste 50 år, så opdages de fleste tilfælde modermærkekræft i god tid, hvilket blandt andet kan være på grund af øget information om faren ved soleksponering og brugen af solfaktorcremer.

Plads til forbedring

Selvom udviklingen generelt har været utrolig positiv ifølge onkologer, så er der altid plads til forbedring. En af de største udfordringer i dag er, at en større andel af patienter med modermærkekræft ikke har gavn af de typer immunterapi, der i dag er til rådighed. Flere studier peger på, at op imod halvdelen af alle patienter med metastatisk malignt melanom ikke har effekt af standardbehandlingerne som immunterapi.

“Vi har haft en enormt positiv udvikling, men vi må også erkende, at vi stadig står med en gruppe af patienter, der tabes og ikke bliver helbredt eller får en tilstrækkelig effekt af de behandlinger, vi har i dag,” siger han.

Patientgruppen betegnes som uhelbredeligt syge, da der ikke findes behandlingsalternativer til immunterapien. Det kan der dog potentielt blive lavet om på inden længe, da et banebrydende, internationalt studie med dansk deltagelse netop har vist revolutionerende nyheder inden for udviklingen af T-celleterapi.

Det største nogensinde

T-celleterapi går ud på, at man høster patienternes egne T-celler og opformerer dem i et laboratorie, hvorefter de infunderes retur i patienterne, hvis immunsystem derefter i mere effektiv grad kan bekæmpe kræftcellerne. Bag det nye, internationale studie står danske Inge Marie Svane, der er professor i klinisk cancer immunterapi og leder af Center for Cancer Immunterapi på Herlev Universitetshospital, som i samarbejde med en hollandsk kollega siden 2014 har udviklet på terapiformen. I efteråret 2022 blev de banebrydende resultater præsenteret, hvor næsten halvdelen (48 procent) af deltagerne i studiet havde en effekt af T-celleterapien, og hos 20 procent forsvandt metastaserne med behandlingen.

”Det er det største, jeg nogensinde har oplevet i min karriere. Det er gået langt bedre, end vi havde turdet håbe på,” sagde Inge Marie Svane under den europæiske kræft-kongres ESMO i 2022, hvor resultaterne blev præsenteret. Data viste også, at T-celleterapien fordoblede den mediane progressionsfri overlevelse og forlængede den samlede overlevelse med 6,9 måneder. Flere danske onkologer, som Lars Bastholt har udtrykt stor begejstring for resultaterne, som er særligt bemærkelsesværdige, da de netop omhandler en patientgruppe, som bliver betegnet som uhelbredeligt syge.

Europæisk modstand

Det er dog ikke alle, der er lige begejstrede for de flotte resultater. Inge Marie Svane og hendes hollandske kollega John Haanen har senere haft store regulatoriske udfordringer i kampen for at få behandlingen godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA).

Behandlingen blev efter flere måneders svartid afvist af EMA i september 2022, og senere blev det også afvist at genoptage vurderingen. Lægemiddelmyndighedernes godkendelsesprocesser er primært bygget op om medicinalindustrien og lægemidler, der er ‘hyldeprodukter,’ der er en homogen behandling. Det er en stor udfordring, da T-celleterapien er udviklet i hospitalsregi uden støtte fra lægemiddelvirksomheder og er personlig medicin, som er baseret på den enkeltes celler, hvorfor den er forskellige fra person til person. Inge Marie Svane håber stadig på at få terapien godkendt gennem EMA på egen hånd, og hun har allerede modtaget tilbud fra medicinalindustrien, som vil markedsføre produktet.

”Jeg vil hellere være med til at ændre systemet! For kan det virkelig passe, at EMA kun er indrettet til at godkende industriens produkter? Men John Haanen og jeg er enige om, at hvis ikke det lykkedes at komme igennem hos EMA, så må vi indgå et samarbejde med industrien. Det vigtigste er jo at få terapien ud til patienterne – også selvom vi så må acceptere, at den bliver langt dyrere,” sagde hun til Onkologisk Tidsskrift i januar.

Kombinationsterapier på vej

T-celleterapi skal dog nok få en plads i behandlingsvejledningerne lige om hjørnet, siger en fortrøstningsfuld Lars Bastholt. I mellemtiden kan andre nye terapier finde vej til markedet, heriblandt kombinationsterapier, som der også er et større potentiale i.

“Tanken er, at vi kan opnå en højere effekt ved at lægge et ekstra stof til behandlingen og på den måde gøre det mere komplekst. Men vi er endnu ikke kommet dertil, hvor vi kan tilbyde en kombinationsbehandling til patienter med metastatisk sygdom uden mutation,” siger Lars Bastholt. Det kan dog være på trapperne, da et helt nyt middel, LAG3-antistoffet, der går under navnet relatlimab i kombination med Opdivo (nivolumab) er blevet anbefalet af komitéen for humane lægemidler i EU til at blive godkendt af Det Europæiske Lægemiddel­agentur (EMA). Kombinationsbehandlingen blev sidste år godkendt i USA, efter et større studie viste flotte resultater for den progressionsfri overlevelse ved tidligere ubehandlet, spredt modermærkekræft sammenlignet med Opdivo alene.

Meget godt i vente

Med højere overlevelsesrater, flere effektive behandlinger, banebrydende immunterapier og den revolutionerende T-celleterapi på trapperne, ser Lars Bastholt lyst på fremtiden.

“Vi har meget godt i vente, og fremtiden har ikke set lysere ud på melanom-området, end den gør i dag. Jeg er fortrøstningsfuld set i lyset af de mange patienter, vi i dag kan helbrede, men også fordi udviklingen af nye behandlinger buldrer fremad, blandt andet for de patienter, hvor der mangler behandlingsalternativer,” siger han – og tilføjer:

“Det er vigtigt at huske på, at for få år siden døde folk af modermærkekræft, og i dag står vi et helt andet sted, hvor vi har rykket os enormt meget. Det er virkelig fantastisk.”

Sådan behandles modermærkekræft i dag

1. Operation

Bliver tilbudt i de tidlige stadier af modermærkekræft (stadium I-II), hvor kræften ikke har spredt sig til lymferne eller andre organer

2. Strålebehandling

Anvendes typisk som palliativ behandling, hvis der er tale om spredning til andre områder i kroppen.

Behandlingen kan også anvendes steder, hvor det er svært at operere som slimhinder, næse og bihuler

3. Immunterapi/målrettet terapi

Hvis kræften har spredt sig, er den primære behandling medicinsk bestående af immunterapi eller målrettet terapi.

Standardbehandling herhjemme består af Keytruda (pembrolizumab) og Opdivo (nivolumab), der begge virker ved at blokere det immunhæmmende protein (PD-1) på overfladen af T-cellerne, hvorved kræftcellerne får sværere ved at hæmme immunforsvarets reaktion

Derudover anvendes nivolumab i kombination med ipilimumab, der virker ved at blokere et immunhæmmende protein kaldet CTLA4, til patienter, der er PD-L1-negative

Ved BRAF-mutation kan såkaldte BRAF-MEK-hæmmere udgøre et ekstra behandlingstilbud udover immunterapi, som virker ved at hæmme det muterede BRAF-gen, der kan forårsage at normale celler udvikler sig til kræftceller

Kilde: Medicinrådet

Nye behandlinger på vej

Kræftvacciner

Målet med kræftvacciner er at gøre immunforsvaret i stand til at genkende kræftceller og dermed hurtigt og effektivt dræbe dem

Både internationale og nationale forskergrupper er ved at udvikle forskellige slags kræftvacciner, der indholdsmæssigt er bygget forskelligt op

I Danmark har forskere ved Nationalt Center for Cancer Immunterapi på Herlev Hospital udviklet en behandlende kræftvaccine, der i kombination med nivolumab viste lovende resultater i det første forsøg på modermærkekræftpatienter

T-celleterapi

Behandlingsformen er en ny form for immunterapi, hvor man høster patienternes egne T-celler og opformerer dem i et laboratorie. Derefter slås patientens øvrige immunforsvar ned med kemoterapi, og de omformerede T-celler sendes retur til patienterne, hvor de bekæmper kræftcellerne

T-celleterapi er er en behandling, som har vist sig gode resultater hos patienter med modermærkekræft med spredning, og den bliver også undersøgt til andre former for kræft

Selvom T-celleterapi endnu ikke er godkendt af myndighederne, kan danske modermærkekræftpatienter få adgang til behandlingen på Herlev Hospital, hvis lægerne vurderer, at de kandiderer til den. Det kræver dog, at lægerne søger Lægemiddelstyrelsen om tilladelse til at behandle hver enkelt patient

Kilde: Medicinrådet