Professor: Vi reddede deres liv. Men nej, vi fulgte ikke retningslinjerne

I mange år troede læger ikke på, at et antistof kunne gøre en reel forskel for patienter med myelomatose, også kaldet knoglemarvskræft. Tidligere forsøg havde slået fejl, og forventningerne var lave. Derfor blev det nye lægemiddel daratumumab i starten mødt med stor skepsis.

I år er det ti år siden, at daratumumab blev godkendt til brug i Danmark. I dag regnes behandlingen for et gennembrud, som grundlæggende har ændret livet for mange patienter med myelomatose. Hvor sygdommen tidligere ofte betød kort levetid og store smerter, lever patienter i dag både længere og med bedre livskvalitet.

I Danmark har professor Torben Plesner været tæt forbundet med udbredelsen af behandlingen. Hans arbejde har været banebrydende, men også kontroversielt, fordi han flere gange valgte at bruge daratumumab tidligere og bredere end anbefalet i de nationale kliniske retningslinjer.

Nyt antistof

Historien begynder i 2007. Et relativt nystartet dansk-amerikansk biotekselskab, Genmab, havde udviklet et nyt antistof og inviteret en række førende blodkræftlæger til et møde i København. Antistoffet var rettet mod CD38, som er et protein, der sidder på overfladen af celler.

CD38 kan forklares som et biologisk kontaktpunkt. Det er et molekyle, som celler bruger til at kommunikere med hinanden og til at regulere immunsystemet. Myelomceller – altså kræftcellerne ved myelomatose – har meget store mængder CD38 på overfladen, hvilket gjorde molekylet interessant som mål for behandling. Problemet var, at CD38 ikke kun findes på kræftceller, men også på mange helt almindelige, raske celler i kroppen.

Forsøg i laboratoriet havde vist, at antistoffet kunne slå myelomceller ihjel, især når det blev kombineret med kendt kræftmedicin. Men ingen vidste, om det også ville virke hos mennesker – eller om det ville være farligt.

Kort før mødet i København var et andet antistofforsøg i England endt katastrofalt. Seks raske unge mænd fik livstruende multiorgansvigt efter at have fået et nyt antistof. Det stod som en alvorlig advarsel om, hvor galt det kunne gå.

Torben Plesner advarede derfor kraftigt på mødet:

"Da jeg fik ordet på mødet, indledte jeg med en længere bekymringstale. CD38-molekylet er rigtig nok udtrykt i høj grad på overfladen af myelomceller, men det er også til stede på overfladen af stort set alle andre celler i vores krop. Kort før mødet i København havde jeg nærlæst en artikel i Blood, som kraftigt advarede imod at targetere CD38 af frygt for alle de potentielle bivirkninger, det kunne føre med sig."

Genmab delte bekymringen, og også myndighederne var nervøse. Alligevel valgte firmaet at gå videre. På det tidspunkt var situationen for de mest syge myelomatosepatienter meget dyster.

"Dengang levede myelomatosepatienter, som var dobbelt-refraktære (med tilbagefald efter lenalidomid og bortezomib red.) ikke mere end ni måneder. Det var en trist situation, og der var ikke udsigt til, at det ville ændres foreløbig."

Derfor sagde Torben Plesner ja – men uden store forventninger:

"Så da Genmab efter min advarsels­tale sagde 'vi gør det alligevel', så sagde jeg: Okay, hvis I sørger for, at sikkerheden er i orden, så er jeg med. Men jeg havde – ligesom de fleste andre – ikke de store forventninger."

Forsøg i Vejle

Det første forsøg med mennesker blev sat i gang i Vejle. Patienterne var meget syge og havde været igennem mange tidligere behandlinger uden effekt. Behandlingen blev planlagt ekstremt forsigtigt.

De første patienter fik daratumumab i så lave doser (0,005 mg/kg), at det med Torben Plesners ord nærmest svarede til at få en injektion med rent vand.

Det betyder, at mængden af lægemiddel var så lille, at den sandsynligvis ikke havde nogen reel biologisk virkning. Doserne blev valgt for at sikre, at patienterne ikke fik alvorlige bivirkninger, hvis antistoffet viste sig at være farligt.

Behandlingen blev givet meget langsomt, og patienterne blev overvåget tæt. Nogle blev indlagt på intensivafdelingen for en sikkerheds skyld. I lang tid skete der intet.

"Det tog en krig – og der var absolut ingen tegn på effekt i starten."

Der var ingen alvorlige bivirkninger, men nogle patienter fik astmalignende reaktioner. Det førte til ændringer i forsøgsprotokollen og yderligere forsinkelser. Efter fire år var der kun inkluderet 23 patienter.

I 2011 blev de første data præsenteret på en stor international lægekongres – uden at vække interesse.

"Der var absolut ingen interesse for studiet. Historikken med antistoffer til myelomatose og en massiv skepsis over for CD38 som target lå tykt i luften."

Vendepunktet – godkendt i 2015

Året efter skete vendepunktet. Nye data viste, at patienter, som fik lidt højere doser, oplevede fald i sygdomsmarkørerne i blodet. Det betød, at sygdommen trak sig tilbage.

"Daratumumab virkede! Det var en sensation, at et antistof viste effekt ved myelomatose."

Herefter gik udviklingen stærkt. Flere studier blev sat i gang, og resultaterne blev offentliggjort i anerkendte lægetidsskrifter. Patienter, som tidligere kun kunne forvente at leve omkring ni måneder, levede nu i gennemsnit omkring 20 måneder – nogle endnu længere.

"Og så var daratumumab virkelig veltolereret."

Et særligt interessant fund var, at nogle patienter levede markant længere, selvom man ikke kunne måle et tydeligt fald i kræftmarkørerne.

"Den sidste gruppe var i min optik den mest interessante. Daratumumab bremsede sygdomsudviklingen, selvom tumorcellerne ikke blev slået ihjel."

I 2015 godkendte de amerikanske myndigheder behandlingen meget hurtigt. I Europa gik det langsommere, blandt andet på grund af prisen. I Danmark blev daratumumab taget i brug i 2016.

Det førte til åben konflikt.

"Nej, vi fulgte ikke retningslinjerne"

Fulgte I altid de nationale kliniske retningslinjer i Vejle, når I behandlede patienter med myelomatose?

"Patienter med myelomatose kom fra hele landet for at få daratumumab og andre nye behandlinger i Vejle i de år. Vi reddede deres liv, og gav dem mange gode år sammen med deres familier. Vi gjorde det med støtte fra hospitalsledelsen. Men nej, vi fulgte ikke retningslinjerne. Det gjorde vi ikke. Det var en svær tid. Der var mange, der var ude efter min skalp og gerne så mig smidt på porten," siger Torben Plesner.

Hvorfor mente du, at det var i orden at afvige fra de nationale kliniske retningslinjer?

"Medicinrådet har til opgave at rådgive om, hvad der er rationelt at gøre ud fra faglige og økonomiske hensyn. Men der er et stort spring derfra og så til at sige, at ingen læge må afvige fra retningslinjerne, hvis lægen har en patient med særlige behov. Jeg respekterer, at vi har brug for et prioriteringsorgan, men det skal ikke tage stilling til enkeltpatienters behandling. Det er at overtræde al sømmelighed," siger Torben Plesner.

"Og så har jeg nok også en antiautoritær holdning til tingene. En 68’er oprørsmentalitet, tænker jeg."

Ældre patienter kan leve længe

Samtidig fortsatte forskningen. Daratumumab blev rykket tidligere ind i sygdomsforløbet og kombineret med andre behandlinger. Resultaterne blev stadig bedre. I dag kan også ældre patienter leve mange år med sygdommen.

"De ældste patienter over 75 år kan altså se frem til at leve mediant seks år med en malign sygdom. Det er jo nærmest længere end baggrundsbefolkningen."

Behandlingen bruges i dag også mod den sjældne sygdom AL-amyloidose, som er beslægtet med myelomatose, og også her har daratumumab forbedret prognosen markant.

For Torben Plesner sluttede rejsen tidligere i år, da han gik på pension. Han ser tilbage på et lægemiddel, som ændrede både hans arbejdsliv og patienternes fremtid.

"I Vejle går der stadig patienter, som endnu ikke har haft tilbagefald, selvom det er snart ti år siden, at de fik daratumumab første gang. Måske er de helbredt? Jeg ved det ikke, og personligt ville jeg ikke turde stoppe deres behandling. Én gang myelomatose, altid myelomatose."