Særlig mekanisme kan forklare, hvorfor nogle får knoglemarvskræft og andre ikke

Knoglemarvskræft, som læger kalder myelomatose, begynder som forstadier i knoglemarven. Nogle med forstadier udvikler sygdom, andre gør ikke. Nyt studie undersøger, om tidlige biologiske forandringer kan forudsige risiko for knoglemarvskræft på et langt tidligere tidspunkt end i dag.

Et nyt studie, publiceret i Leukemia, som er et samarbejde mellem amerikanske og danske forskere, peger på, at celler i kroppen kan gå i en slags dvale, kaldet senescens, og at netop den mekanisme kan være med til at beskytte mod sygdom.

”I dag mangler vi viden om, hvorfor nogle personer med myelomatose progredierer, mens andre ikke gør. Og i og med, at vi ikke har den viden, så kan vi ikke undgå, at nogen bliver behandlet for sent, andre for tidligt – og andre igen bliver måske behandlet unødvendigt. Det er et kæmpestort problem, som vi meget gerne vil finde en løsning på. Fundene fra det nye studie tyder på, at vi begynder at få et kig ind i denne her ’black box’ – det er bestemt værd at forfølge,” siger Thomas Lund, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital og medforfatter til studiet.

Hvad går fundet ud på?

Forskerne har analyseret knoglemarvsprøver fra personer med MGUS (monoklonal gammopati) eller SMM (smoldering myelomatose), som er forstadier uden symptomer og uden organskade. Plasmaceller er hvide blodlegemer, der normalt laver antistoffer. Når plasmaceller bliver syge og vokser ukontrolleret, kan det føre til knoglemarvskræft. I materialet så forskerne, at personer, som ikke udviklede sygdom, havde en større spredning af celler i dvale. Hos dem, der endte med at få aktiv sygdom, så man ikke samme mønster.

Senescente celler har stoppet celledeling, men er stadig aktive og udskiller stoffer, som blandt andet kan aktivere immunsystemet og hjælpe med at rydde op i områder, hvor celler hober sig op.

”Vores fund indikerer, at spredning af senescens er en mekanisme, der beskytter plasmaceller mod at udvikle sig til maligne (ondartede, red.) celler. Akkumulering af senescens omkring plasmaceller sker tilsyneladende ikke – eller i hvert fald i meget begrænset omfang – hos personer med forstadier til myelomatose, der sidenhen udvikler aktiv sygdom,” siger Marta Diaz del Castillo, adjunkt ved Institut for Retsmedicin og førsteforfatter til studiet.

Hvorfor er det svært at vælge behandling i dag?

Patienter med forstadier behandles først, når sygdom bliver aktiv. Læger bruger de udvidede CRAB-kriterier (SLIM-CRAB) til at afgøre, om der er tegn på organskade, som kræver behandling. Kriterierne er en statistisk risikomarkør, ikke en garanti for forløbet hos den enkelte.

”Patienter, som opfylder et eller flere kriterier, har en risiko på 80 procent for at udvikle myelomatose inden for to år. Så når vi træffer valg om at igangsætte behandling, baserer vi i dag vores beslutninger på statistik – og vi kan ikke med sikkerhed sige, at det vil være det rigtig for den patient, vi sidder overfor. Vi risikerer at komme til at overbehandle nogle patienter,” siger Thomas Lund.

Studiet undersøger, om tidlige biologiske forandringer kan forudsige risiko for knoglemarvskræft på et langt tidligere tidspunkt end i dag.

Debat om forebyggende behandling

I dag får personer med MGUS og SMM ingen behandling. De monitoreres, indtil sygdom bliver aktiv. Samtidig undersøger flere studier, om behandling før sygdomsdebut kan give gevinst. Fase III-studiet AQUILA præsenterede ved ASH i december 2024, at forebyggende behandling med Darzalex (daratumumab) forhindrede eller forsinkede, at patienter med højrisiko SMM udviklede aktiv myelomatose. Studiet er det første, der har undersøgt daratumumab i en population uden aktiv sygdom, og resultaterne skabte debat.

Overlæge Charlotte Toftmann Hansen fra Hæmatologisk Afdeling i Odense kommenterede dengang på data fra AQUILA til Hæmatologisk Tidsskrift:

”Studiet rammer ned i en rigtig svær problemstilling. Hvis vi begynder at behandle patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose, så kan vi ikke undgå at overbehandle en masse patienter. Og med ét går patienterne fra at være i observation hver tredje eller sjette måned til at få behandling hver måned. Det er med til at gøre dem syge – om ikke andet psykisk. Og for mange vil det være uden grund,” sagde hun.

I dag er vi ikke i stand til med sikkerhed at udpege de patienter, hvor risikoen for at få aktiv sygdom er størst. Indtil det kan lade sig gøre, bør forebyggende behandling af hele gruppen behandles med forsigtighed, lød det uddybende fra Charlotte Toftmann Hansen.

Fundene i studiet kan være et skridt mod at udpege dem med særlig høj risiko, så unødvendig behandling kan undgås, og højrisikopatienter kan følges tættere.

De åbne spørgsmål

De seneste 10-15 år har forskning ofte koblet ophobning af celler i dvale til aldringsrelaterede sygdomme som kræft, neurologisk degeneration, gigt og hjerte-kar-sygdom. På den baggrund er senolytiske terapier, der målretter celler i dvale, under udvikling.

”Vi havde forventet at vores data ville vise, at akkumulering af senescens var associeret med en øget risiko for kræft, men vores resultater viser jo faktisk det modsatte. De indikerer, at plasmaceller med forstadier til myelomatose, som har akkumuleret senescente celler omkring sig, lader til være beskyttede imod at udvikle sig til maligne celler,” siger Marta Diaz del Castillo.

Men betyder det, at personer med forstadier og udbredt senescens aldrig vil udvikle sygdom? 

”Nej, det kan vi ikke sige. Vores data peger på, at det er afgørende, hvor i kroppen de syge plasmaceller er lokaliseret, og hvordan de omkringliggende celler reagerer på akkumuleringen af senescens. Sidstnævnte er tilsyneladende det allervigtigste i forhold til at afgøre, hvor god beskyttelsen er,” siger Marta Diaz del Castillo.

”Vores fund er stadig tidlige, og de skal valideres i større kohorter. Set i lyset af udviklingen af de senolytiske terapier forekommer det endog endnu vigtigere at blive klogere på de her processer. For hvad sker der, hvis en person med MGUS bruger et senolytisk lægemiddel? Vil det forebygge udviklingen af kræft? Eller vil det snarere fremskynde udviklingen?”

Hvad betyder det for patienter med forstadier?

MGUS er udbredt i befolkningen. Data fra det islandske IStopMM-studie viser, at knap fem procent har MGUS. Tilstanden er asymptomatisk, og langt de fleste ved ikke, at de har forstadier. Hos de fleste udvikler forstadierne sig aldrig til knoglemarvskræft.

”Lige nu arbejder vi ud fra en tese om, at akkumuleringen af cellulær senescens er forbundet med en bedre prognose. Men vi er forsigtige med at udtale os skråsikkert. Vi ved, at personer med MGUS – som aldrig får kræft – stadig har øget risiko for at dø tidligere end baggrundsbefolkningen. Så senescens er nok ikke entydigt positivt. Det har nok en forebyggende effekt på kræftsygdom, men kan samtidig have andre følgevirkninger.”

Forskerne arbejder videre med at kortlægge, hvordan celler i dvale interagerer med andre celler i knoglemarven. Målet er at kunne aflæse bestemte kendetegn i blodet og dermed identificere øget risiko meget tidligt.

”Det kan blive helt afgørende for, hvor tæt MGUS-patienter skal monitoreres, og hvordan de skal behandles. Og det kan sparre en betydelig andel af personer med forstadier til myelomatose for den psykologiske stress, der er associeret med – måske eller måske ikke – at bære rundt på en alvorlig sygdom,” siger Thomas Levin Geiser Andersen, professor i molekylær knoglehistologi og knoglepatologi ved Afdeling for Klinisk Patologi på Odense Universitetshospital, Forskningsenheden for Patologi ved Klinisk Institut på Syddansk Universitet og Retsmedicinsk Institut på Aarhus Universitet.

Studiet er et samarbejde mellem Mayo Clinic i Minnesota og patologisk afdeling i Odense og Vejle. Finansiering kommer fra de amerikanske sundhedsmyndigheder (NIH), Neye Fonden samt Kræftens Bekæmpelse.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen "Nyt studie åbner black box: Særlig mekanisme kan være essentiel for udviklingen af myelomatose" på Hæmatologisk Tidsskrift